前言

第一部生物仿制藥法規(guī)和指南規(guī)定了專利和營銷排他性到期的生物制劑仿制藥的營銷授權(quán)技術(shù)要求。該法規(guī)由歐洲藥品管理局（EMA）于2004年率先制定，不僅使生物仿制藥在歐盟（EU）的引入成為可能，而且為全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)樹立了榜樣。目前，有100多種生物仿制藥進(jìn)入臨床使用，生物仿制藥的總臨床經(jīng)驗(yàn)超過1500萬治療年。

然而，歐洲的指導(dǎo)方針主要基于不確定性，經(jīng)過二十年的生物仿制藥開發(fā)和使用經(jīng)驗(yàn)，這些不確定性已不復(fù)存在。最初人們認(rèn)為，即使是制造過程中的微小差異也會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量差異，因此，原研藥和生物仿制藥之間的物理化學(xué)和生物特性差異是不可避免的。在EMA發(fā)布的指導(dǎo)文件中，這一立場規(guī)定如下：“生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間總是存在差異”；“即使是最小的差異也可能對安全性和有效性產(chǎn)生臨床影響”；“生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間的質(zhì)量可比性是減少臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的先決條件”；“臨床數(shù)據(jù)不能用來證明質(zhì)量屬性的實(shí)質(zhì)性差異”。

這些說法是令人費(fèi)解的。如果總是存在差異，即使是微小的差異也可能具有臨床意義，那么唯一可能的結(jié)論是，所有仿制藥都需要完整的臨床數(shù)據(jù)。與此同時(shí)，一方面，根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的說法，臨床數(shù)據(jù)不允許用于證明物理化學(xué)和生物學(xué)比較研究中的差異，另一方面，原研藥和候選生物仿制藥之間的差異水平可以減少所需的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在人體內(nèi)，原研藥和生物仿制藥的藥代動力學(xué)行為最好進(jìn)行比較。然而，以比較的方式研究療效的概念遇到了臨床方法學(xué)問題。隨著候選生物仿制藥的物理化學(xué)和生物學(xué)相似性的增加，需要提高臨床試驗(yàn)檢測的靈敏度，以排除安全性和有效性的差異。因此，相似性越大，需要的患者就越多，這導(dǎo)致了一種方法論悖論。

來自已上市生物藥的見解

目前，超過25%的新批準(zhǔn)藥物是生物藥。與小分子不同，生物藥沒有與其代謝相關(guān)的毒性。它們的藥理學(xué)是通過與細(xì)胞表面的配體和受體結(jié)合，或與自由漂浮在細(xì)胞外液中的配體結(jié)合來確定的。因此，人源化生物藥在任何適應(yīng)癥中的療效主要取決于其對所結(jié)合生物分子的親和力。

如果制造商能夠證明生物仿制藥對給定適應(yīng)癥的療效是基于其與特定同源配體的結(jié)合親和力，并且原研藥的結(jié)合常數(shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與生物仿制藥的結(jié)合常數(shù)沒有區(qū)別，那么監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會認(rèn)為這一證據(jù)是必要和充分的，而不需要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。此外，如果原研藥的功效是基于其與細(xì)胞表面受體結(jié)合時(shí)向活細(xì)胞傳遞信號的能力，則細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)同樣可用于證明其與原研藥的“相似”功效。如果制造商能夠證明原研藥和生物仿制藥在細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中通過特定細(xì)胞系中的特定受體傳遞的信號強(qiáng)度是“等效的”，則監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會認(rèn)為這一證據(jù)足以得出不需要進(jìn)行療效試驗(yàn)的結(jié)論。

正如生物制藥安全指南中說明的那樣，生物藥的副作用幾乎總是它們發(fā)揮藥效學(xué)作用的結(jié)果。阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗都是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和慢性嚴(yán)重斑塊狀銀屑病等疾病的抗TNF-α抗體，它們阻斷TNF-α的生物活性會抑制免疫系統(tǒng)。這會導(dǎo)致副作用，如細(xì)菌、病毒或真菌引起的嚴(yán)重感染。用于治療與慢性腎功能衰竭相關(guān)的癥狀性貧血的依泊汀出類似的安全性和有效性。基于其作用機(jī)制，與促紅細(xì)胞生成素受體結(jié)合會刺激紅系祖細(xì)胞的分裂和分化，從而增加全身血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積；這會導(dǎo)致血液粘度升高，增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；貝伐單抗是一種用于治療各種癌癥的抗VEGF抗體，其靶向VEGF-A，VEGF-A是VEGF的一種亞型，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和隨后的遷移，從而抑制血管生成以抑制惡性細(xì)胞生長和血管形成。同樣的藥效學(xué)也會導(dǎo)致副作用，如高血壓和傷口愈合并發(fā)癥。

在過去的40年里，有報(bào)道稱上市的生物藥存在少量安全問題。最著名的病例是接受阿法依泊�。‥prex）治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA），這是由于制劑在批準(zhǔn)后發(fā)生了多次制造變化，導(dǎo)致產(chǎn)品聚集。另一個(gè)案例是在接受干擾素-β1a（Rebif）治療的患者中意外發(fā)生的血栓性微血管病，這與制劑批準(zhǔn)后的一次生產(chǎn)變更有關(guān)，即從產(chǎn)品組合物中去除白蛋白作為賦形劑。此外，接受不同批次西妥昔單抗（Erbitux）和α-葡萄糖苷酶（Lumizyme）的患者之間的藥代動力學(xué)暴露差異與Erbitux的不同生產(chǎn)地點(diǎn)（歐盟和美國）以及原料藥批次的變化有關(guān)，Lumizyme從160升擴(kuò)大到2000升，導(dǎo)致糖基化譜不同。這些經(jīng)驗(yàn)表明，原研藥也可能因其專有制造工藝的變化而出現(xiàn)問題。

來自生物仿制藥的經(jīng)驗(yàn)

為了進(jìn)一步了解生物仿制藥的安全性和有效性，下表總結(jié)了截至2023年8月的歐洲生物仿制藥授權(quán)公共評估報(bào)告（EPAR），并評估了它們與各自原研藥的理化相似性，以及比較藥代動力學(xué)和效果相似性。可以發(fā)現(xiàn)，在使用生物仿制藥的過程中，除了原研產(chǎn)品中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題外，沒有發(fā)現(xiàn)任何安全性或有效性問題。這表明目前歐盟市場上的所有生物仿制藥與原研藥的質(zhì)量差異很小，沒有報(bào)告任何生物仿制藥特有的安全問題。

這些生物仿制藥的開發(fā)及其廣泛的臨床應(yīng)用使人們對產(chǎn)品批次之間以及原研藥與其生物仿制藥之間的差異程度有了更深入的了解。生物藥的內(nèi)在異質(zhì)性通常反映在抗體、溶酶體儲存酶、絲氨酸蛋白酶抑制劑和促紅細(xì)胞生成素的糖基化中觀察到的變化。例如，促紅細(xì)胞生成素唾液酸化和N-聚糖強(qiáng)烈影響分子半衰期和造血活性；參與溶酶體貯積病的酶的糖基化對其藥理學(xué)性質(zhì)很重要。重組變體的糖基化通常是不完全的，例如缺乏甘露糖和N-乙酰半乳糖胺基團(tuán)的完全唾液酸化，導(dǎo)致與天然對應(yīng)物相比半衰期更短或內(nèi)吞作用更差。

由于生物仿制藥和原研藥批次的廣泛比較是任何生物仿制藥開發(fā)的一部分，一些報(bào)告揭示了原研藥批次之間的重要批次差異。這些差異有時(shí)會超過原研產(chǎn)品和生物仿制藥之間允許的差異，但這些差異都不會影響臨床安全性和有效性。例如，在曲妥珠單抗的生物仿制藥SB3（Ontruzant）的開發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)了原研藥糖基化和效力的質(zhì)量變化，即抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。糖基化和ADCC的漂移與制造地點(diǎn)和工藝的多種變化有關(guān)，在上市授權(quán)時(shí)被認(rèn)為與臨床無關(guān)。這一立場后來得到了證實(shí)，因?yàn)楸M管在3期試驗(yàn)的3年隨訪研究中，受影響的赫賽汀批次的療效似乎有所降低，但在5年隨訪中沒有觀察到療效降低。

指導(dǎo)方針的調(diào)整

目前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來越多地考慮到驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)缺乏敏感性，這也反映在更新的指導(dǎo)文件中，其中PK/PD試驗(yàn)被提議作為具有臨床終點(diǎn)的試驗(yàn)的替代方案。EMA、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、英國MHRA和世界衛(wèi)生組織也在重新評估生物仿制藥指南。世界衛(wèi)生組織和MHRA認(rèn)識到比較PK/PD臨床研究比療效研究更有價(jià)值。目前FDA的指導(dǎo)方針概述了如何在沒有比較臨床療效研究的情況下，根據(jù)PK和PD生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)批準(zhǔn)生物仿制藥。

用更敏感和更小的PK/PD研究取代療效性研究將有助于在生物仿制藥開發(fā)中采用更科學(xué)的方法。減少臨床試驗(yàn)也會降低開發(fā)成本，這反過來可能會提高相對昂貴的生物藥的可負(fù)擔(dān)性和可及性。此外，生物仿制藥指南應(yīng)考慮到分析技術(shù)和生產(chǎn)方法的進(jìn)步：可以檢測到原研藥和生物仿制藥之間的差異越來越小，制造技術(shù)也逐步成熟，生產(chǎn)方法在生物藥之間變得高度可比。這些技術(shù)進(jìn)步大大降低了生物仿制藥與其原研藥之間出現(xiàn)或遺漏具有臨床意義的差異的可能性。生物藥物法規(guī)的精簡和合理化將滿足社會對負(fù)擔(dān)得起的藥物日益增長的需求。換言之：讓生物仿制藥最終成為生物仿制藥。

參考文獻(xiàn)：

1.Thedevolution of biosimilars regulations. Nat Biotechnol.2024 Dec 16.

       原文標(biāo)題 : 讓“生物仿制藥”最終成為生物仿制藥