剛剛結(jié)束的ESMO大會(huì)上，默沙東的K藥+ADC再度刷新治療記錄：

在一項(xiàng)針對(duì)不適合或拒絕順鉑治療的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）患者的研究中，K藥聯(lián)合Nectin-4 ADC藥物Padcev在新輔助、輔助治療階段均展現(xiàn)出顯著臨床獲益：聯(lián)合組較單純手術(shù)組疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約60%，病理完全緩解率（pCR）高達(dá)57.1%（vs 8.6%）。

至此，從晚期一線到圍手術(shù)期，K藥+Padcev在尿路上皮癌的多個(gè)治療階段均取得突破性成果。這一組合的成功，正在重塑該領(lǐng)域的治療標(biāo)準(zhǔn)，也標(biāo)志著IO+ADC已從概念完全進(jìn)入臨床主流。

這背后，是K藥專利期臨近之際，默沙東憑借IO+ADC布局以及臨床推進(jìn)能力再度搶占高地。

而這場(chǎng)由默沙東引領(lǐng)的IO+ADC熱潮，正迅速擴(kuò)散至全行業(yè)：BMS、輝瑞、BioNTech加速臨床，榮昌生物、康方生物的國(guó)產(chǎn)方案也相繼登場(chǎng)；這場(chǎng)熱潮也正推動(dòng)行業(yè)從驗(yàn)證基礎(chǔ)聯(lián)用價(jià)值，邁向更復(fù)雜、更前沿的組合策略探索。

一場(chǎng)關(guān)于未來(lái)腫瘤治療版圖的新軍備競(jìng)賽，開始了。

/ 01 /臨床數(shù)據(jù)炸場(chǎng)

在今年的ESMO大會(huì)上，K藥+Padcev的最新結(jié)果無(wú)疑是膀胱癌領(lǐng)域的焦點(diǎn)。

針對(duì)不適合或拒絕順鉑治療的MIBC患者，這一組合在新輔助+輔助階段展現(xiàn)出顛覆性療效：pCR高達(dá)57.1%，而對(duì)照組不足10%，此外事件無(wú)進(jìn)展生存（EFS）顯著改善，安全性良好，可耐受性強(qiáng)。

這組數(shù)據(jù)，幾乎重新定義了膀胱癌圍手術(shù)期治療的上限。

長(zhǎng)期以來(lái)，GC（吉西他濱+順鉑）和MVAC（甲氨蝶呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑）一直是被驗(yàn)證有效的術(shù)前方案，但即便在最優(yōu)人群中，pCR也難以超過(guò)30%，生存改善有限。此外，多達(dá)一半的患者不適合或拒絕接受順鉑治療，臨床上極為缺乏有效替代方案。

事實(shí)上，K藥單藥早已在新輔助領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。PURE-01研究顯示，在可切除的MIBC患者中，術(shù)前接受K藥治療后，pCR可達(dá)42%。這項(xiàng)研究首次證明免疫治療在圍手術(shù)期的可行性。

但這一方案并未獲批，原因在于PURE-01為早期單臂研究，缺乏化療或其他免疫聯(lián)合方案的對(duì)照，證據(jù)強(qiáng)度不夠。此外，雖然pCR達(dá)42%，但沒有明顯超越順鉑治療方案。

類似的困境同樣存在于其他PD-(L)1療法。CheckMate-274研究中，O藥雖在術(shù)后輔助階段顯著改善DFS，但新輔助單藥數(shù)據(jù)并不突出，而Durvalumab聯(lián)合化療在可切除MIBC患者中pCR僅約37%，EFS改善同樣有限。

在這種背景下，默沙東率先探索IO+ADC協(xié)同路徑。在SURE-02研究中，TROP2 ADC戈沙妥珠單抗聯(lián)合K藥用于保留膀胱治療，臨床完全緩解率（cCR）達(dá)44.4%，為聯(lián)合療法在新輔助階段打開了新的可能。

而K藥+Padcev組合的KEYNOTE-905結(jié)果，將療效推向新高。pCR高達(dá)57.1%,EFS在12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)分別達(dá)77.8%與74.7%，顯著優(yōu)于化療對(duì)照組的55.1%與39.4%。

更重要的是，該方案在安全性上表現(xiàn)出良好耐受性，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重毒性問(wèn)題。目前，K藥+Padcev已獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，若順利獲批，將成為首個(gè)針對(duì)順鉑不適用MIBC人群的全新標(biāo)準(zhǔn)方案。

這樣的結(jié)果既是意外之喜，也在情理之中。畢竟默沙東早已深度押注K藥+Padcev組合，并通過(guò)循序遞進(jìn)的臨床布局不斷驗(yàn)證療效與安全性。

不過(guò)，專家們也指出，圍手術(shù)期方案仍有關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題尚待解答。紀(jì)念斯隆—凱特琳癌癥中心Rosenberg教授提醒，約有三分之一患者未能進(jìn)入輔助治療階段，原因值得深入研究。如何在術(shù)前與術(shù)后治療之間找到最佳強(qiáng)度平衡，以及復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療路徑，也仍是實(shí)踐中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

尤其對(duì)于已達(dá)到pCR的患者，是否仍需繼續(xù)接受K藥+Padcev輔助治療，目前仍缺乏確鑿證據(jù)，以及K藥治療引起的不良反應(yīng)也值得關(guān)注。

對(duì)此，默沙東全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Green博士在ESMO大會(huì)上補(bǔ)充道：“與乳腺癌或肺癌不同，pCR在膀胱癌中尚未被確立為生物學(xué)替代終點(diǎn)。因此，治療強(qiáng)度與療程優(yōu)化仍需更多隨訪數(shù)據(jù)支持。”而另一項(xiàng)針對(duì)相似人群的3期研究EV-304正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證該策略對(duì)患者長(zhǎng)期生存的獲益。

從早期探索性研究EV-103，到確立一線標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究EV-302，再到圍手術(shù)期階段的EV-303與EV-304，K藥+Padcev已逐步構(gòu)建起覆蓋膀胱癌全病程的完整臨床研究體系�？梢哉f(shuō)，這一組合已經(jīng)創(chuàng)造了歷史。

值得期待的是，這對(duì)“黃金搭檔”正加速走出膀胱癌領(lǐng)域。

由于Padcev靶向的Nectin-4在乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等多種腫瘤中均有高表達(dá)，目前該組合已在這些癌種中啟動(dòng)多項(xiàng)2期臨床研究，早期數(shù)據(jù)顯示出令人鼓舞的療效信號(hào)。未來(lái)K藥+Padcev的潛在人群，或許會(huì)遠(yuǎn)超預(yù)期。

/ 02 /IO+ADC領(lǐng)頭羊

在PD-1+ADC這個(gè)賽道上，默沙東絕對(duì)是領(lǐng)頭羊。

基于Padcev的早期數(shù)據(jù)，默沙東就看中了Padcev對(duì)順鉑的可替代性，主動(dòng)提出聯(lián)系FDA尋求臨床批準(zhǔn)并探討試驗(yàn)設(shè)計(jì)的可及性，積極參與開發(fā)，最終讓這一聯(lián)合方案落地。

K藥+Padcev的表現(xiàn)，更是讓默沙東更堅(jiān)定了該策略。時(shí)至今日，再看默沙東對(duì)K藥聯(lián)用的臨床布局，更像是一張大網(wǎng)，多個(gè)靶點(diǎn)、多款A(yù)DC藥物都被圈至其中。

如上圖所示，默沙東幾乎囊括了當(dāng)前所有主流ADC。當(dāng)然默沙東也不是盲目出手，推進(jìn)的藥物都已上市或已通過(guò)中后期驗(yàn)證。

其中與科倫博泰多筆交易合同總額已高達(dá)118億美元，今年10月默沙東注冊(cè)了蘆康沙妥珠單抗（MK-2870）聯(lián)合K藥一線維持治療晚期宮頸癌的3期臨床試驗(yàn)。這也是默沙東圍繞蘆康沙妥珠單抗的第15項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)。

默沙東如此大力押注K藥聯(lián)用的背后，原因頗為現(xiàn)實(shí)。

一方面，K藥專利到期臨近，其必須提前尋找新的增長(zhǎng)曲線。面對(duì)PD-1賽道的激烈競(jìng)爭(zhēng)，單藥模式已難再維持領(lǐng)先，而通過(guò)與ADC聯(lián)合，不僅能延長(zhǎng)K藥生命周期，更有望構(gòu)建新的平臺(tái)化生態(tài)。默沙東此前在ASCO上也明確表示，將重點(diǎn)布局K藥+ADC組合，以應(yīng)對(duì)專利到期帶來(lái)的市場(chǎng)壓力。

另一方面，從機(jī)制上看，兩者具有天然互補(bǔ)性。PD-1抑制劑主要激活免疫反應(yīng)，但并非所有患者都敏感；而ADC可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)釋放抗原，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫應(yīng)答。兩者結(jié)合既能提高療效，也能擴(kuò)大免疫治療的受益人群。

當(dāng)然，只有目標(biāo)還不夠，執(zhí)行力也必須到位。從今年默沙東在ESMO大會(huì)上公布的藥物組合試驗(yàn)的臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)藍(lán)，幾乎全是以K藥為基礎(chǔ)進(jìn)行的。

這也是大藥企的優(yōu)勢(shì)，不僅在于研發(fā)，更在于資源整合能力。目前默沙東擁有業(yè)內(nèi)最大的免疫腫瘤臨床研究項(xiàng)目。這種廣泛布局、精準(zhǔn)合作的能力，讓其在這一領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力，不斷增強(qiáng)。

/ 03 /不止MSD

看到PD-1+ADC巨大潛力的，不止默沙東一家。如今，幾乎所有手握PD-(L)1管線的跨國(guó)藥企，都在積極尋找PD-1+ADC的聯(lián)用突破口。

BMS是最早跟進(jìn)的對(duì)手。作為K藥的老對(duì)手，O藥已與Seagen合作推進(jìn)O藥+Adcetris（CD30 ADC）組合，用于淋巴瘤及實(shí)體瘤擴(kuò)展。此外，BMS還引入了HER3/EGFR雙靶ADC，希望在聯(lián)合免疫治療上開辟新適應(yīng)癥。

來(lái)自中國(guó)的企業(yè)同樣快速跟進(jìn)。榮昌生物在本次ESMO大會(huì)公布的3期研究中：維迪西妥單抗（RC48）+特瑞普利單抗一線治療尿路上皮癌數(shù)據(jù)極具沖擊力。中位PFS達(dá)13.1個(gè)月、OS達(dá)31.5個(gè)月，優(yōu)于Padcev+K藥的EV-302結(jié)果（PFS 12.5個(gè)月，OS 31.5個(gè)月）。

而隨著PD-1+ADC的療效被反復(fù)驗(yàn)證后，新的趨勢(shì)也開始顯現(xiàn)，越來(lái)越多藥企正將目光投向PD-1 PLUS。

如榮昌生物正推進(jìn)CLDN18.2 ADC（RC118）聯(lián)合PD-1/VEGF雙抗（RC148）的研究，用于CLDN18.2陽(yáng)性的胃食管癌患者，初步數(shù)據(jù)顯示出可觀的緩解率與PFS改善趨勢(shì)。

而BioNTech則是目前雙抗PD-1+ADC臨床進(jìn)展最快的公司。其PD-L1/VEGF雙抗BNT327正與TROP2 ADC（BNT325）聯(lián)合進(jìn)入多項(xiàng)臨床研究，另有針對(duì)B7-H3、HER2、HER3 ADC的多靶并行布局，逐步構(gòu)建IO 2.0+ADC矩陣。

輝瑞同樣在強(qiáng)化這一方向。繼5月收購(gòu)三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707后，其腫瘤中心主任在9月公開表示，將嘗試把PD-1/VEGF雙抗與ADC聯(lián)用。

近日，武田與信達(dá)生物達(dá)成高達(dá)114億美元的合作，囊括1款雙抗IO產(chǎn)品與2款A(yù)DC，顯然也意在復(fù)刻K藥+Padcev的成功劇本。

國(guó)內(nèi)企業(yè)中，康方生物的IO+ADC戰(zhàn)略日前也正式落地。8月份，其PD-1藥物依沃西單抗（AK104）聯(lián)合宜聯(lián)生物B7-H3 ADC（YL201）治療實(shí)體瘤的臨床獲批。與此同時(shí)，其PD-1/VEGF雙抗AK112已與輝瑞達(dá)成聯(lián)合ADC的全球臨床合作，計(jì)劃啟動(dòng)多項(xiàng)實(shí)體瘤試驗(yàn)；

三生制藥的SSGJ-707也在積極合作，開展與EGFR/HER3雙抗ADC（BL-B01D1）聯(lián)合應(yīng)用。

除了PD-1/VEGF、PD-1/IL-2等代表IO 2.0的應(yīng)用，另一條以雙靶點(diǎn)ADC為基礎(chǔ)的聯(lián)合策略也在快速跟進(jìn)。

這意味著，ADC+IO已經(jīng)成了公認(rèn)的第二增長(zhǎng)曲線，聯(lián)用2.0的新競(jìng)速也早已開始了。誰(shuí)能在這場(chǎng)圍繞機(jī)制理解、適應(yīng)癥布局、臨床轉(zhuǎn)化效率的新一輪競(jìng)逐中率先突圍，將深刻影響未來(lái)腫瘤治療的版圖。

       原文標(biāo)題 : 默沙東PD-1+ADC殺瘋了