-01-寡核苷酸與AOC：從概念到頂層設計

1. 抗體寡核苷酸偶聯(lián)藥物（AOC）的定義與結(jié)構 

AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）是一種新型生物偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體與寡核苷酸通過化學或生物偶聯(lián)技術結(jié)合而成。其核心設計邏輯是：抗體負責靶向遞送，寡核苷酸負責功能調(diào)控。例如，抗體可靶向腫瘤特異性抗原，將攜帶siRNA的AOC遞送至癌細胞，實現(xiàn)基因沉默。

2. 寡核苷酸：基因調(diào)控的核心工具

寡核苷酸（Oligonucleotide, ONs）是一類短鏈核酸分子，通常由10-30個核苷酸組成。這類分子通過堿基互補配對原則，能夠精準靶向RNA或DNA，調(diào)控基因表達過程。無論是小干擾RNA（siRNA）、反義RNA（antisense RNA）還是免疫激活型CpG片段，寡核苷酸已成為基因療法、精準診斷和靶向治療的核心工具。

3. AOC的獨特優(yōu)勢

與傳統(tǒng)小分子或單抗藥物相比，AOC展現(xiàn)出三大突破性潛力：

靶向性與穿透性：抗體可突破生物屏障（如血腦屏障），精準遞送至病灶；功能多樣性：寡核苷酸可拓展為基因沉默（siRNA）、免疫激活（CpG）或診斷探針（如超分辨率成像）；長效性：化學修飾增強寡核苷酸穩(wěn)定性，延長半衰期。

-02-研發(fā)進展：從技術痛點突破到平臺型創(chuàng)新

1. 偶聯(lián)技術的進化

AOC研發(fā)的核心挑戰(zhàn)在于實現(xiàn)抗體與寡核苷酸的高保真偶聯(lián)。早期隨機偶聯(lián)易導致產(chǎn)物異質(zhì)性，而近年來兩大技術方向取得突破：

位點特異性偶聯(lián)：利用工程化抗體（如引入非天然氨基酸）或點擊化學反應，實現(xiàn)定點、定量的偶聯(lián)（DAR可控）； 

無連接子偶聯(lián)：通過對抗體結(jié)構的直接修飾，避免引入外源性連接子，減少免疫原性風險。

2. 遞送效率的革新

寡核苷酸在胞內(nèi)釋放效率低的問題，通過內(nèi)吞路徑優(yōu)化和內(nèi)體逃逸設計逐步解決。例如：選擇高內(nèi)吞效率的抗體（如靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1）；引入pH敏感型或蛋白酶可切割連接子，促進溶酶體釋放。

3. 全球代表性技術平臺

Avidity Biosciences：基于TfR1靶向的AOC 1001（治療1型肌強直性營養(yǎng)不良DM1）已進入臨床； 

Gennao Bio：開發(fā)了其專有的非病毒GMAB平臺技術，它使用新型細胞穿透抗體特異性地將核酸有效載荷遞送到選定的細胞，同時明顯避免內(nèi)吞途徑。

Tallac Therapeutics：利用Toll樣受體激動劑偶聯(lián)抗體，激活固有免疫應答。

-03-臨床進展：從罕見病到實體瘤的治療希望

1. 臨床管線分布

目前全球約20余款AOC藥物進入臨床階段，適應癥集中于：

遺傳性罕見病：如DM1、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）； 

實體瘤：靶向HER2、TROP2的AOC在乳腺癌、胃癌中開展試驗；

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾�。豪�用抗體穿透血腦屏障遞送siRNA（如亨廷頓病治療）。

2. 突破性研發(fā)進展

AOC 1001（Avidity）：全球首個進入臨床試驗的AOC藥物，靶向TfR1遞送siRNA，初步數(shù)據(jù)顯示可降低DM1患者肌肉中病理性RNA水平； 

GMAB-7001（Gennao Bio）：而其候選藥物GMAB-7001作為全球首個無linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型試驗中，GMAB-7001可長期提升腫瘤浸潤淋巴細胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+細胞等）水平，并且可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，將顱內(nèi)腫瘤負擔降低50%，并防止脊柱轉(zhuǎn)移。

3. 臨床挑戰(zhàn)與應對

免疫原性：抗體和寡核苷酸可能觸發(fā)抗藥物抗體（ADA），需優(yōu)化序列設計與修飾； 

脫靶毒性：通過組織特異性抗體和可激活型連接子減少對正常細胞的影響；

藥代動力學復雜性：需開發(fā)多組學分析技術（PK/PD模型、單細胞測序）指導劑量優(yōu)化。

-04-交易與合作：巨頭入場下的生態(tài)重構

1. 融資與IPO熱潮2021年以來，AOC領域融資額超20億美元，代表事件包括：Avidity完成B輪1.5億美元融資，推進AOC 1001的II期試驗；Dyne Therapeutics IPO融資超3億美元，布局肌肉疾病AOC管線。2. 藥企與Biotech合作

大型藥企通過License-in或聯(lián)合開發(fā)快速布局：Denali Therapeutics：與賽諾菲合作開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送AOC；輝瑞：收購AOC技術公司Vivet Therapeutics，補強基因治療管線。3. 技術平臺專利競爭偶聯(lián)化學：Moderna、Ionis圍繞硫代磷酸酯修飾技術布局專利；遞送系統(tǒng)：Flagship Pioneering孵化企業(yè)Generate Biomedicines開發(fā)AI驅(qū)動的抗體設計平臺。

-05-未來展望：從技術到商業(yè)的跨越之路

1. 技術趨勢下一代遞送系統(tǒng)：納米顆粒偶聯(lián)、外泌體遞送技術提升組織穿透性；多模態(tài)AOC：整合診斷（成像探針）與治療功能（siRNA+免疫激動劑）；新靶點拓展：靶向非內(nèi)化抗原（如ALCAM）的雙抗AOC設計。2. 商業(yè)轉(zhuǎn)化難點CMC復雜度：高純度、高均一性生產(chǎn)挑戰(zhàn)現(xiàn)有工藝；臨床開發(fā)策略：需平衡基因調(diào)控的長效性與急性毒性風險；監(jiān)管路徑：現(xiàn)行法規(guī)對基因治療偶聯(lián)藥物尚無明確指南。

-06-結(jié)語：AOC，基因藥物的最后一公里？

從“生物導彈”概念的提出，到首個AOC藥物進入臨床，這一領域已跨越實驗室階段，邁入產(chǎn)業(yè)化的深水區(qū)。盡管挑戰(zhàn)重重，但尖端偶聯(lián)技術與基因編輯工具的疊加，正在重塑生物制藥的研發(fā)范式。對于從業(yè)者而言，深耕核心技術壁壘、構建差異化管線，或?qū)⒊蔀檫@一賽道逆襲的關鍵。畢竟，在基因治療的星辰大海中，誰率先突破遞送瓶頸，誰就能掌握下一個十年的制勝密碼。

       原文標題 : 抗體寡核苷酸偶聯(lián)藥物：從技術突破到臨床轉(zhuǎn)化，生物制藥的下一個黃金賽道？