一項(xiàng)新的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確定了可溶性 TREM2 變化的具體基因，并指出其在阿爾茨海默病中發(fā)揮了因果關(guān)系作用。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

5月31日消息

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）是一種在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的蛋白質(zhì)，而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的常駐免疫細(xì)胞。蛋白質(zhì)可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2（sTREM2）在阿爾茨海默病中起著至關(guān)重要的作用，但這一作用復(fù)雜且尚未被充分理解。

在疾病的早期階段，腦脊液中的 sTREM2 水平相對(duì)于健康人群會(huì)下降，但隨著疾病的進(jìn)展，其水平會(huì)遠(yuǎn)高于正常水平。為什么 sTREM2 水平會(huì)波動(dòng)，以及這些波動(dòng)是反映疾病進(jìn)展還是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的原因，目前尚不清楚。

在《分子神經(jīng)變性》（Molecular Neurodegeneration）期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine，WUSM）的 Barbara Burton & Reuben Morriss III 精神病學(xué)教授 Carlos Cruchaga 及其同事確定了與 sTREM2 水平變化相關(guān)的四個(gè)基因組區(qū)域，并通過(guò)功能分析確定了負(fù)責(zé)這種關(guān)聯(lián)的具體基因。

研究于2024年1月3日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：15.1）雜志上

研究人員使用了一種稱(chēng)為孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization）的方法，證明 sTREM2 不僅與阿爾茨海默病相關(guān)，而且是疾病發(fā)生通路的一部分。Cruchaga 表示，這些發(fā)現(xiàn)為針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的基因進(jìn)行 sTREM2 水平調(diào)節(jié)，并可能改變疾病進(jìn)程提供了可能性。

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

摘要：髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）在小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、存活和凋亡以及阿爾茨海默�。ˋD）的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵作用。我們之前報(bào)道了MS4A基因座是腦脊液（CSF）中可溶性TREM2（sTREM2）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。為了識(shí)別sTREM2的其他新型遺傳修飾因子，我們進(jìn)行了迄今為止規(guī)模最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），并在3,350名歐洲血統(tǒng)的個(gè)體中確定了四個(gè)與CSF sTREM2相關(guān)的基因座。通過(guò)多種族精細(xì)定位，我們確定了兩個(gè)獨(dú)立的錯(cuò)義變異（MS4A4A中的p.M178V和MS4A6A中的p.A112T），這些變異驅(qū)動(dòng)了MS4A基因座中的關(guān)聯(lián)，并顯示出對(duì)sTREM2水平和AD風(fēng)險(xiǎn)的上位效應(yīng)。位于chr 6上的新型TREM2基因座包含兩個(gè)與sTREM2和AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的稀有錯(cuò)義變異（rs75932628 p.R47H，P=7.16×10-19；rs142232675 p.D87N，P=2.71×10-10）。TGFBR2和RBMS3基因區(qū)域的第三個(gè)新型基因座（rs73823326，P=3.86×10-9）包含一個(gè)對(duì)TGFBR2啟動(dòng)子具有小膠質(zhì)細(xì)胞特異性染色質(zhì)環(huán)的調(diào)節(jié)變異。通過(guò)基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，我們證明TGFBR2的過(guò)表達(dá)和敲低，而不是RBMS3，會(huì)導(dǎo)致sTREM2的顯著變化。最后一個(gè)新型基因座位于APOE區(qū)域（rs11666329，P=2.52×10-8），但我們證明該信號(hào)與APOE基因型無(wú)關(guān)。這個(gè)信號(hào)與大腦皮層中的NECTIN2 cis-eQTL和CSF中的NECTIN2 cis-pQTL共定位。NECTIN2的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致sTREM2增加，支持了遺傳發(fā)現(xiàn)。據(jù)我們所知，這是迄今為止旨在識(shí)別CSF sTREM2遺傳修飾因子的最大規(guī)模研究。該研究為MS4A和TREM2基因座這兩個(gè)眾所周知的AD風(fēng)險(xiǎn)基因提供了新的見(jiàn)解，并確定了TGFBR2和NECTIN2為參與TREM2生物學(xué)的其他調(diào)節(jié)因子。

參考文獻(xiàn)

Source：Washington University School of Medicine

Alzheimer's biomarker sTREM2 plays a causal, potentially modifiable, role in disease

Reference：

Wang, L., Nykänen, NP., Western, D. et al. Proteo-genomics of soluble TREM2 in cerebrospinal fluid provides novel insights and identifies novel modulators for Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 19, 1 (2024). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00687-4

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       原文標(biāo)題 : sTREM2在阿爾茨海默病中發(fā)揮了因果關(guān)系(可能是可改變的)作用