一項新研究揭示了小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病不同階段的不同作用。

魯汶大學佛朗德生物技術(shù)研究院

12月13日

小膠質(zhì)細胞（Microglia）在阿爾茨海默病中發(fā)揮著重要作用，但其具體作用機制一直是個謎。比利時魯汶大學佛朗德生物技術(shù)研究院（VIB-KU Leuven）腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 實驗室的科學家們揭示了小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病不同階段的不同作用。他們的研究成果已發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上。

研究于2024年12月5日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14.7）雜志上

許多阿爾茨海默病的風險基因都指向小膠質(zhì)細胞的核心作用，小膠質(zhì)細胞是巨噬細胞的一種，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中擔任主要的免疫防御角色之一。然而，這些小膠質(zhì)細胞究竟如何在疾病中發(fā)揮作用，科學家們一直不太清楚。

“由于過去的研究結(jié)果相互矛盾，小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病中的作用一直讓研究人員感到困惑，”論文第一作者、Bart De Strooper 實驗室的博士生研究者 Nóra Baligács 解釋道。“一些人推測小膠質(zhì)細胞能夠清除大腦中的 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊（阿爾茨海默病的生物標志物），而另一些人則堅信小膠質(zhì)細胞會促進 Aβ 在大腦不同部位的擴散。”

由于這種差異，Bart De Strooper 實驗室的研究人員假設(shè)小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病中的作用可能取決于疾病的階段。為了驗證這一假設(shè)，他們在 Aβ  斑塊形成之前和之后，使用一種藥物從阿爾茨海默病小鼠模型的大腦中清除小膠質(zhì)細胞。

不同階段的不同作用

他們發(fā)現(xiàn)，在斑塊出現(xiàn)之前清除小膠質(zhì)細胞，這些小鼠的大腦中形成的斑塊更少。這表明，當小膠質(zhì)細胞在早期存在時，它們參與了大腦斑塊的形成。然而，在斑塊形成后清除小膠質(zhì)細胞，斑塊變得更加緊密，神經(jīng)元中的病理現(xiàn)象減少。

“從這些實驗中，我們得出結(jié)論，小膠質(zhì)細胞在疾病的不同階段確實具有不同的功能：在早期階段，它們扮演‘有益’的角色，而在后期則扮演‘有害’的角色，” Baligács說道，“但我們并沒有止步于此，我們還很好奇，為什么小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病的不同階段會有不同的作用。”

Bart De Strooper，VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心主任

當團隊閱讀該領(lǐng)域現(xiàn)有研究時，他們發(fā)現(xiàn)，在疾病的早期階段，小膠質(zhì)細胞尚未被激活。在早期，它們主要維持穩(wěn)態(tài)，只有在疾病后期才會被激活。他們認為，這些維持穩(wěn)態(tài)的小膠質(zhì)細胞可能是負責擴散斑塊的原因，而激活的小膠質(zhì)細胞則可能是負責使斑塊變得緊密的原因。

為了驗證這一點，實驗室將人類小膠質(zhì)細胞移植到阿爾茨海默病小鼠模型中。這些人類小膠質(zhì)細胞含有一個風險基因，該基因會阻止小膠質(zhì)細胞做出反應(yīng)和激活，使它們保持穩(wěn)態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在移植了穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞的阿爾茨海默病小鼠模型中，大腦中的斑塊更多且更大，同時病理性的神經(jīng)元也更多。

小膠質(zhì)細胞的基因缺失可延遲淀粉樣斑塊沉積，并可通過人小膠質(zhì)細胞異種移植逆轉(zhuǎn)

“我們的研究證實，在阿爾茨海默病早期，維持穩(wěn)態(tài)的小膠質(zhì)細胞起到了有害的作用，導致斑塊增多，而激活的小膠質(zhì)細胞可能在疾病后期起到保護作用，” VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心主任 Bart De Strooper 總結(jié)道，“這些發(fā)現(xiàn)澄清了相互矛盾的研究報告，證實了小膠質(zhì)細胞是淀粉樣病理的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并引發(fā)了關(guān)于該疾病最佳治療策略的疑問。”

創(chuàng)立于1995年的比利時佛朗德生物技術(shù)研究院

參考文獻

Source：Flanders Institute for Biotechnology

Microglia: The double-edged sword in Alzheimer's progression

Reference：

Baligács, N., Albertini, G., Borrie, S.C. et al. Homeostatic microglia initially seed and activated microglia later reshape amyloid plaques in Alzheimer’s Disease. Nat Commun 15, 10634 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54779-w

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       原文標題 : 小膠質(zhì)細胞：阿爾茨海默病進展中的雙刃劍