一項新研究詳細地描述了不同星形膠質(zhì)細胞亞群在不同腦區(qū)和疾病階段對阿爾茨海默病的反應(yīng)，為理解該疾病的細胞動力學(xué)提供了寶貴見解。

《醫(yī)學(xué)快訊》

12月10日

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細胞支持神經(jīng)元功能，維持血腦屏障，并促進大腦修復(fù)和穩(wěn)態(tài)。這些細胞在阿爾茨海默病進展過程中的演變情況仍知之甚少，尤其是與神經(jīng)元和其他細胞類型相比時。

麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital，MGH）、馬薩諸塞州阿爾茨海默病研究中心（Alzheimer's Disease Research Center，ADRC）、哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）和艾伯維公司（Abbvie Inc.）的研究人員著手填補這一文獻空白。

他們發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上的論文，迄今為止最詳細地描述了不同星形膠質(zhì)細胞亞群在不同腦區(qū)和疾病階段對阿爾茨海默病的反應(yīng)，為理解該疾病的細胞動力學(xué)提供了寶貴見解。

研究于2024年11月11日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：21.2）雜志上

該論文的資深作者 Sudeshna Das 博士說：“我們最近的論文源于一個日益增長的認識，即雖然神經(jīng)元一直是阿爾茨海默病研究的重點，但其他重要的腦細胞，如星形膠質(zhì)細胞，卻研究不足。”

“星形膠質(zhì)細胞在維持大腦健康和功能方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，然而它們在阿爾茨海默病中的作用卻相對缺乏研究。受近年來組學(xué)技術(shù)進步的啟發(fā)，這些技術(shù)極大地增強了我們對分子通路的理解，我們試圖更深入地探討‘無名英雄’星形膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病中的作用。”

 Das 及其同事最近研究的主要目標(biāo)是了解星形膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病進展中的作用。為此，他們觀察了阿爾茨海默病不同階段受影響腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)錄組變化。

“我們利用來自五個代表阿爾茨海默病病理典型進展過程的腦區(qū)的 60 多萬個細胞核的單核 RNA 測序數(shù)據(jù)，進行了廣泛的研究，” Das 說道。

“這些樣本取自 32 名供體，包括健康對照者以及患有晚期阿爾茨海默病神經(jīng)病理改變（ADNC）的患者。我們的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集是目前最大的之一。”

利用這些實驗方法，Das 及其同事能夠揭示阿爾茨海默病進展過程中影響星形膠質(zhì)細胞的空間和時間變化。然后，他們通過免疫組織化學(xué)（允許可視化組織中的蛋白質(zhì)）和使用 RNAscope 的熒光原位雜交（一種能夠在組織樣本中檢測RNA序列的方法）驗證了他們的發(fā)現(xiàn)。

“我們確定了各種星形膠質(zhì)細胞亞群，它們根據(jù)腦區(qū)和疾病階段表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，” Das 說。“在晚期阿爾茨海默病神經(jīng)病理改變的腦區(qū)，維持大腦突觸功能的穩(wěn)態(tài)星形膠質(zhì)細胞數(shù)量減少，而反應(yīng)性、疾病相關(guān)的星形膠質(zhì)細胞比例增加。”

星形膠質(zhì)細胞亞群及其在阿爾茨海默病中的進展

Das 及其同事還發(fā)現(xiàn)了新的“中間”星形膠質(zhì)細胞狀態(tài)，這些狀態(tài)似乎是穩(wěn)態(tài)星形膠質(zhì)細胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞之間的過渡。這些中間狀態(tài)在不同腦區(qū)和阿爾茨海默病的不同階段似乎有很大差異。

“研究還發(fā)現(xiàn)了新的星形膠質(zhì)細胞狀態(tài)：一種富含營養(yǎng)因子的亞群，其數(shù)量隨著病理階段的進展而減少，以及一種最初對病理有反應(yīng)但最終在終末期恢復(fù)到基線水平的‘耗竭’亞群，” Das 說，“這種新狀態(tài)表明，在慢性暴露于神經(jīng)病理的情況下，星形膠質(zhì)細胞的反應(yīng)會耗盡。”

該研究團隊對星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)的詳細圖譜有助于理解阿爾茨海默病的進展。未來，它可能會激發(fā)更多專注于阿爾茨海默病中星形膠質(zhì)細胞的研究，可能為開發(fā)新的治療干預(yù)措施提供信息。

“我們與艾伯維公司的同事還研究了阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的進展，” Das 補充道，“我們的下一步將是了解這些細胞如何與其他細胞相互作用以驅(qū)動阿爾茨海默病神經(jīng)退行性病變。為此，我們將利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)來繪制這些細胞在腦組織原位中的基因表達模式。”

通過繪制腦組織內(nèi)不同細胞類型的基因表達模式，Das 及其同事可以對它們的空間組織和與阿爾茨海默病的關(guān)系獲得新的見解。在未來的研究中，他們還希望使用阿爾茨海默病的細胞或動物模型來確定他們發(fā)現(xiàn)的任何分子過程是否可能成為治療靶點，從而有助于推進阿爾茨海默病的治療。

創(chuàng)立于1811年的麻省總醫(yī)院

參考文獻

Source：Massachusetts General Hospital

Detailed mapping shows how astrocytes change throughout the progression of Alzheimer's disease

Reference：

Serrano-Pozo, A., Li, H., Li, Z. et al. Astrocyte transcriptomic changes along the spatiotemporal progression of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci 27, 2384–2400 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01791-4

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       原文標(biāo)題 : 詳細圖譜揭示了星形膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病進展過程中的變化