在一個(gè)有早發(fā)性阿爾茨海默病遺傳史的大家族中，攜帶一份 APOE3 Christchurch 基因變異的 27 名家族成員相較于未攜帶該變異的成員，疾病發(fā)作時(shí)間延遲了五年。

《醫(yī)學(xué)快訊》

6月19日消息

一個(gè)從一位非凡患者身上開始的科學(xué)故事現(xiàn)在正逐步展開。

2019年，一個(gè)包括麻總百瀚（Mass General Brigham，MGB）的麻省眼耳醫(yī)院（Massachusetts Eye and Ear，MEE）和麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital，MGH）在內(nèi)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一名患者的情況。盡管這名患者來(lái)自一個(gè)罹患早發(fā)性阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險(xiǎn)極高的家族，但她直到快 70 歲才出現(xiàn)認(rèn)知障礙。除了攜帶導(dǎo)致常染色體顯性阿爾茨海默病的基因變異外，這名女性還擁有兩份罕見的APOE3基因變異體，被稱為基督城（APOE3Ch）變體。

現(xiàn)在，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了該家族中另外 27 名攜帶一份該變異體的成員，他們的疾病發(fā)作時(shí)間延遲了。這項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(The New England Journal of Medicine，NEJM)上的研究[1]首次證明，即使與攜帶兩份變異體相比效果不太明顯，但攜帶一份基督城變異體也可能對(duì)常染色體顯性阿爾茨海默病產(chǎn)生一定程度的保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物開發(fā)具有重要意義，提示了靶向這一遺傳通路的潛在效應(yīng)。

研究于2024年6月19日發(fā)表在《The New England Journal of Medicine》（最新影響因子：158.5）雜志上

“作為一名臨床醫(yī)生，我們的發(fā)現(xiàn)讓我深受鼓舞，因?yàn)樗鼈儽砻?strong>有可能延緩老年人的認(rèn)知能力下降和失智癥�，F(xiàn)在，我們必須利用這一新知識(shí)來(lái)開發(fā)有效的失智癥預(yù)防治療方法，”共同第一作者、麻省總醫(yī)院精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)部臨床神經(jīng)心理學(xué)家、神經(jīng)影像研究員以及家族性失智癥神經(jīng)影像實(shí)驗(yàn)室主任 Yakeel T. Quiroz 博士說，“作為一名神經(jīng)科學(xué)家，我對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)感到興奮，因?yàn)樗鼈?strong>強(qiáng)調(diào)了 APOE 與阿爾茨海默病的確定性突變之間的復(fù)雜關(guān)系，可能為阿爾茨海默病的創(chuàng)新治療方法鋪平道路，包括靶向 APOE 相關(guān)通路。”

Quiroz 博士及她在麻省總醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)，以及共同資深研究作者、麻省眼耳醫(yī)院的 Joseph Arboleda-Velasquez 博士，一直在與哥倫比亞的同事合作，作為麻省總醫(yī)院哥倫比亞-波士頓（COLBOS）縱向生物標(biāo)志物研究的一部分，以研究世界上已知最大的攜帶 “Paisa” 突變（Presenilin-1 E280A）基因變異的家族成員。

Paisa 突變是一種常染色體顯性變異，意味著從父母那里繼承一份突變基因就足以導(dǎo)致遺傳疾病。這個(gè)家族大約有 6,000 名血緣親屬，其中大約 1,200 人攜帶這種變異。攜帶這種 Paisa 變異的人注定會(huì)患上阿爾茨海默病，大多數(shù)人在 40 多歲時(shí)出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，50 多歲時(shí)出現(xiàn)失智癥，并在 60 多歲時(shí)死于失智癥并發(fā)癥。Francisco Lopera 博士是哥倫比亞麥德林安提奧基亞大學(xué)（University of Antioquia，UdeA）神經(jīng)科學(xué)研究組的主任，也是《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）論文的共同資深作者，他是發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族并在過去 40 年里一直跟蹤他們的神經(jīng)病學(xué)家。

Francisco Lopera 教授

除了 2019 年關(guān)于一名攜帶兩份基督城變異體的家族成員的病例報(bào)告[2]外，分子研究還提供了進(jìn)一步的生物學(xué)證據(jù)，表明這種變異可能具有保護(hù)作用。

研究于2019年11月4日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：82.9）雜志上

2023 年，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了另一種被稱為 Reelin-COLBOS 的“彈性基因變異”[3]，它似乎在其他家族成員中延遲了癥狀的出現(xiàn)。NEJM 上的這項(xiàng)新研究報(bào)道了來(lái)自這個(gè)家族的一大組攜帶一份基督城變異體的人。

研究于2023年5月15日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：82.9）雜志上

“我們最初的研究告訴我們保護(hù)是可能的，這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。但如果一個(gè)人需要兩份罕見的基因變異，那就只是運(yùn)氣的問題了，”共同資深作者、麻省眼耳醫(yī)院的副研究員 Joseph F. Arboleda-Velasquez 博士說，“我們的新研究意義重大，因?yàn)樗�增加了我們的信心，這一靶點(diǎn)不僅是保護(hù)性的，而且是可藥用的。我們認(rèn)為受保護(hù)人類啟發(fā)的療法更有可能奏效，也更安全。”

研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了哥倫比亞家族的 1,077 名后代。他們發(fā)現(xiàn)了 27 名家族成員同時(shí)攜帶 Paisa 突變和一份基督城變異體。平均而言，這些家族成員在 52 歲時(shí)開始出現(xiàn)認(rèn)知障礙的跡象，而與之匹配的未攜帶該變異的家族成員在 47 歲時(shí)開始出現(xiàn)跡象。這些家族成員還比未攜帶變異的家族成員晚四年出現(xiàn)失智癥的跡象。

其中兩人進(jìn)行了功能性腦成像（fMRI）。掃描顯示，即使在存在淀粉樣斑塊（被認(rèn)為是阿爾茨海默病的標(biāo)志的蛋白質(zhì)）的情況下，這些個(gè)體在通常涉及阿爾茨海默病的腦區(qū)中，tau 水平較低且代謝活動(dòng)保持正常。研究團(tuán)隊(duì)還分析了四名已故個(gè)體的尸檢樣本，這些樣本顯示血管中的病理改變較少，這是 APOE3 基督城保護(hù)性效應(yīng)的一個(gè)重要特征。

作者指出，他們的研究僅限于相對(duì)較少的同時(shí)攜帶 Paisa 和基督城變異的個(gè)體，以及一個(gè)單一的大家族。他們寫道，涉及更大規(guī)模和更多種族背景不同的阿爾茨海默病樣本的進(jìn)一步研究可能會(huì)進(jìn)一步闡明基督城變異的保護(hù)作用，并幫助確定哥倫比亞家族的研究結(jié)果是否可轉(zhuǎn)化為與散發(fā)性阿爾茨海默病治療相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。

Quiroz 說：“作為下一步，我們目前專注于提高對(duì)攜帶一份基督城變異體的剩余家族成員大腦彈性的理解。這包括進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能 MRI 掃描以及認(rèn)知評(píng)估，同時(shí)分析血液樣本以評(píng)估其蛋白質(zhì)和生物標(biāo)志物特征。我們攜帶常染色體顯性阿爾茨海默病的哥倫比亞患者及其家族對(duì)研究的堅(jiān)定承諾對(duì)于使這項(xiàng)研究成為可能并讓我們繼續(xù)為這種毀滅性疾病尋找干預(yù)措施至關(guān)重要。”

創(chuàng)立于1811年的麻省總醫(yī)院

參考文獻(xiàn)

Source：Mass General Brigham

Study finds one copy of protective genetic variant helps stave off early-onset Alzheimer’s disease

References：

[1].Quiroz YT et al. “APOE3 Christchurch Heterozygosity and Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease” NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa2308583

[2]. Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3

[3]. Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med 29, 1243–1252 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3

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       原文標(biāo)題 : 研究發(fā)現(xiàn)一種保護(hù)性基因變異體有助于預(yù)防早發(fā)性阿爾茨海默病