一種整合分析方法揭示了阿爾茨海默病風(fēng)險基因及干預(yù)靶點(diǎn)，這種整合型研究范式為復(fù)雜疾病的機(jī)制解析和藥物開發(fā)提供了全新范式。

貝勒醫(yī)學(xué)院

4月17日

發(fā)表于《美國人類遺傳學(xué)雜志》（American Journal of Human Genetics）的一項(xiàng)研究，由貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine，BCM）與德州兒童醫(yī)院（Texas Children’s Hospital）簡和丹·鄧肯神經(jīng)學(xué)研究所（Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute ，Duncan NRI）的研究團(tuán)隊(duì)完成，該研究不僅回應(yīng)了迫切識別阿爾茨海默�。ˋD）風(fēng)險與抗性因素的重大需求，更為探索潛在生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)開辟了新路徑。

研究于2025年4月10日發(fā)表在《American Journal of Human Genetics》（最新影響因子：8.1）雜志上

研究人員創(chuàng)新性地結(jié)合計(jì)算生物學(xué)與功能驗(yàn)證方法，不僅發(fā)現(xiàn)特定基因變異可預(yù)示人類 AD 風(fēng)險升高及 AD 果蠅模型的行為缺陷，更證實(shí)逆轉(zhuǎn)這些基因改變能在活體生物中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。"盡管全球已有超過 5,000 萬 AD 患者，且多年研究已積累大量認(rèn)知，但該病的病因機(jī)制仍未完全闡明，也沒有有效的治療方法，"貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)教授、Duncan NRI 高通量行為篩選中心主任 Juan Botas 博士強(qiáng)調(diào)。

盡管既往全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association studies，GWAS）已發(fā)現(xiàn)數(shù)百個潛在相關(guān)基因，但亟需區(qū)分真正致病的"風(fēng)險基因"與無關(guān)的"旁觀者基因"。共同第一作者、Botas 實(shí)驗(yàn)室博士生 Morgan C. Stephens 解釋道："我們首先整合已發(fā)表的基因組數(shù)據(jù)，運(yùn)用多組學(xué)計(jì)算模型篩選出可能參與 AD 進(jìn)程的候選基因，隨后在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行功能驗(yàn)證。"

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地對計(jì)算分析篩選出的 AD 候選基因進(jìn)行功能干預(yù)，并在活體模型中評估其對神經(jīng)元功能障礙及 AD 特征性病理改變（如神經(jīng)病理損傷、tau蛋白聚集）的調(diào)控作用。"我們利用 AD 果蠅模型，檢測這些基因變異是否驅(qū)動神經(jīng)元功能障礙并導(dǎo)致運(yùn)動缺陷。更重要的是，我們進(jìn)一步驗(yàn)證逆轉(zhuǎn)這些基因活性是否可改善果蠅的運(yùn)動障礙及細(xì)胞內(nèi)的 tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白沉積，" Botas 教授說明。

計(jì)算分析最終鎖定 123 個 AD 風(fēng)險候選基因。團(tuán)隊(duì)證實(shí)其中多數(shù)基因在 AD 患者腦組織中表達(dá)異常，且與神經(jīng)元內(nèi) tau 蛋白或 β-淀粉樣蛋白聚集呈顯著相關(guān)。針對 60 個可在果蠅模型中研究的候選基因進(jìn)行功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) 46 個基因在至少一種果蠅模型中表現(xiàn)出神經(jīng)元功能調(diào)控作用，其中 18 個基因的表達(dá)改變可預(yù)測人類 AD 風(fēng)險升高。

關(guān)鍵突破在于，逆轉(zhuǎn)這 18 個基因中的 11 個，可顯著保護(hù)果蠅神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。Stephens 指出："功能驗(yàn)證結(jié)果中，MTCH2 基因表現(xiàn)尤為突出。該基因在 AD 患者腦組織中表達(dá)下調(diào)，降低果蠅 MTCH2 功能會加重運(yùn)動障礙。令人振奮的是，恢復(fù)果蠅 MTCH2 表達(dá)不僅能改善運(yùn)動功能，還能減少人類神經(jīng)祖細(xì)胞中的 tau 蛋白聚集。"

Botas 教授總結(jié)道："我們的發(fā)現(xiàn)支持將 MTCH2 作為治療靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究，并凸顯了計(jì)算-實(shí)驗(yàn)聯(lián)合策略在解析 AD 等神經(jīng)退行性疾病核心遺傳機(jī)制中的獨(dú)特價值。這種整合型研究范式為復(fù)雜疾病的機(jī)制解析和藥物開發(fā)提供了全新范式。"

創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Baylor College of Medicine

Integrative approach reveals promising candidates for Alzheimer’s disease risk factors or targets for therapeutic intervention

Reference：

Stephens MC, Li J, Mair M, Moore J, Zhu K, Tarkunde A, Amoh B, Perez AM, Bhakare A, Guo F, Shulman JM, Al-Ramahi I, Botas J. Computational and functional prioritization identifies genes that rescue behavior and reduce tau protein in fly and human cell models of Alzheimer disease. Am J Hum Genet. 2025 Apr 7:S0002-9297(25)00111-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2025.03.012. Epub ahead of print. PMID: 40215969.

       原文標(biāo)題 : 整合分析方法揭示阿爾茨海默病風(fēng)險基因及干預(yù)靶點(diǎn)取得突破