前言

炎癥性腸�。↖BD）是一種慢性和復發(fā)性炎癥疾病，包括克羅恩�。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。這些疾病的特點是持續(xù)炎癥，導致各種并發(fā)癥，嚴重影響IBD患者的生活質(zhì)量。早期有效的治療對于預防復發(fā)和并發(fā)癥、全面改善IBD患者的健康狀況至關(guān)重要。

目前可用的IBD治療包括非靶向治療（如氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑）和靶向治療（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。雖然生物靶向療法對許多患者有效，但依然有高達30%的患者對初始治療沒有反應，高達50%的患者隨著時間的推移反應消失。目前，分子生物學領域的最新進展和對IBD免疫途徑的理解為創(chuàng)新藥物療法開辟了新的可能性。一些新興療法和藥物有望打破IBD治療的瓶頸，為IBD的患者的疾病改善帶來福音。

IBD的免疫學發(fā)病機制

IL-22和IL-6

IL-22是一種多效性細胞因子，由Th22、Th17和Th1細胞分泌，激活STAT3以促進腸組織修復并抑制腸道病原體。在IBD中，IL-22受微生物群的信號誘導在小腸中廣泛表達。此外，IL-22還促進IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表達。

IL-6主要由固有層中的巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者血清和腸道中IL-6水平升高，并與臨床疾病活動、復發(fā)頻率和炎癥嚴重程度相關(guān)。與受體結(jié)合后，IL-6激活gp130陽性T細胞，導致STAT-3信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活，隨后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的轉(zhuǎn)錄。目前，人源化抗IL-6R單克隆抗體tocilizumab已經(jīng)用于治療IBD。

IL-12/IL-23

由樹突狀細胞產(chǎn)生的IL-12和IL-23均屬于IL-12家族，在慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在幾種結(jié)腸炎模型中，致病性T細胞反應由IL-12和IL-23驅(qū)動。IL-12可以促進原始CD4+T細胞分化為產(chǎn)生IFN-γ的Th1細胞，并促進NK細胞、NKT細胞和細胞毒性T細胞的增殖和效應功能。IL-23通過加強和影響Th17細胞反應來發(fā)揮其生物學功能，同時它還拮抗抗炎Foxp3+Treg細胞反應從而促進腸道炎癥。

IL-17

IL-17細胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已確定了許多與Th17相關(guān)的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷顯示對結(jié)腸炎具有保護作用。

Il-10

IL-10是抑制免疫系統(tǒng)促炎反應的最重要細胞因子，可由大量不同類型的細胞產(chǎn)生，包括Treg、巨噬細胞、樹突狀細胞等。在IBD患者的早期發(fā)病過程中，IL-10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應有關(guān)。事實上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎。此外，Treg細胞中c-MAF失活也會導致IL-10產(chǎn)生功能障礙，從而發(fā)展為自發(fā)性結(jié)腸炎。

IL-1β家族細胞因子

IL-1β是一種由巨噬細胞分泌的促炎細胞因子，與其他促炎細胞因子（如TNF-α和IL-6）協(xié)同作用，以誘導IBD炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，IL-10缺陷小鼠在自發(fā)性結(jié)腸炎發(fā)病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信號的遺傳缺陷或抑制可緩解實驗性結(jié)腸炎。

TNF和TNF樣配體1A（TL1A）

TNF被認為是IBD發(fā)病機制中的促炎細胞因子，可刺激急性期時的反應，促進IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表達。研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF-α顯著升高，其水平與CD患者的臨床疾病活動性相關(guān)。通過抗TNF-α單克隆抗體阻斷TNF-α信號已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。

TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過結(jié)合死亡受體3（DR3）發(fā)揮其功能，TL1A還可以協(xié)同促進IL-4、IL-12和IL-23的產(chǎn)生，并通過Th1、Th2和Th17細胞增加DR3的表達，以促進炎癥。

免疫細胞遷移

免疫細胞遷移到腸道以啟動和維持免疫反應是IBD的關(guān)鍵發(fā)病機制，其中T細胞遷移是最重要的一個。免疫細胞遷移的完整過程包括栓系、滾動、激活、粘附和外滲，涉及各種整合素、選擇素、趨化因子及其配體或受體，例如促進遷移到小腸的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。針對免疫細胞遷移不同階段的多種治療方法已經(jīng)應用于臨床。

IL抑制劑

IL-23是IL-12細胞因子家族的一員，由p40和p19亞基組成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在調(diào)節(jié)和擴增輔助T細胞和激活各種先天免疫細胞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這些細胞在UC和CD等慢性炎癥性疾病的發(fā)展中很重要。Risankizumab是FDA批準的第一種用于治療中重度CD患者的選擇性IL-23p19抑制性抗體。

Brazikumab（MEDI2070）是另一種IL-23p19的人源IgG2單克隆抗體，已在一項針對中重度CD患者的2a期臨床試驗中進行了評估。結(jié)果顯示，Brazikumab組在第8周和第24周分別觀察到42.3%和23.1%的患者出現(xiàn)持續(xù)臨床響應和臨床緩解，而安慰劑組分別為23.1%和11.5%。報告的最常見AE是頭痛和鼻咽炎。目前，一項名為INTREPID的2b/3期研究正在招募中。

Guselkumab是一種特異性抑制IL-23p19的人源IgG1單克隆抗體。在一項針對中重度UC患者的2b期臨床研究中，低劑量和高劑量的Guselkumab的臨床有效率分別為61.4%和60.7%，均顯著高于安慰劑（p＜0.001）。Guselkumab和安慰劑的不良事件相似。

Mirikizumab這是一種抑制IL-23p19的人源化IgG4單克隆抗體。在兩項針對中重度UC患者的3期臨床試驗（NCT03518086和NCT03524092）中，與安慰劑組相比，mirikizumab組獲得臨床緩解的患者比例明顯更高（分別為24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。

IL-36細胞因子是更廣泛的IL-1細胞因子家族的成員。在過去的幾年里，許多研究強調(diào)了IL-36R信號在慢性炎癥條件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一種新型人源化IgG1單克隆抗體，特異性抑制IL-36R信號傳導，其已在涉及中重度UC患者的三項2/2a期臨床試驗中進行了評估，然而，盡管spesolimab對UC患者具有良好的耐受性，但并未達到療效終點。目前，其正在進行一項2期臨床試驗，以測試spesolimab在造瘺CD患者中的應用。

IL-6參與雙重信號傳導途徑：經(jīng)典信號傳導途徑，其需要與免疫和腸道細胞上的膜結(jié)合IL-6受體（IL-6R）和gp130結(jié)合；以及反式信號轉(zhuǎn)導途徑，其中可溶性IL-6/IL-6 R復合物激活單獨表達gp130的細胞。其中反式信號通路與慢性炎癥有關(guān)，抗IL-6藥物已顯示出對炎癥性疾病的潛在益處。

Olamkicept（sgp130Fc）是一種選擇性靶向IL-6反式信號傳導的FC融合蛋白。在一項為期12周，涉及16名IBD患者的開放標簽2a期研究中，結(jié)果顯示: 19%的患者獲得了臨床緩解，44%的患者出現(xiàn)臨床響應。此外，最常報告的不良事件包括季節(jié)性上呼吸道感染、唇皰疹復發(fā)以及皮膚和皮下疾病。目前，其正在進行一項更大規(guī)模的安慰劑對照臨床研究（NCT03235752）。

TNF抑制劑

抗TNF的抗體已廣泛使用約25年。目前，四種TNF-α抑制劑已被批準用于臨床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可誘導粘膜潰瘍愈合，這是第一種被批準用于CD肛周瘺的治療方法，并被證明對CD和UC都有效。

OPRX-106是一種口服重組靶向TNF的融合蛋白，在2a期開放標簽臨床試驗中進行了測試，該試驗涉及25名活動性輕度至中度UC患者。根據(jù)Mayo評分，67%和28%的患者出現(xiàn)臨床反應和臨床緩解。OPRX-106表現(xiàn)出良好的耐受性，未報告嚴重不良事件。需要進一步的研究來徹底評估這種藥物的療效和安全性。

V565是一種新型抗體，特異性靶向TNFα，經(jīng)改造可耐受腸道蛋白酶的降解。最近結(jié)束的一項2期研究（NCT02976129）中，評估了V565在6周內(nèi)治療活動性CD患者的有效性。結(jié)果顯示，治療組和安慰劑組的臨床反應率沒有顯著差異，V565組為35.4%，安慰劑組為37.2%。然而，治療組的內(nèi)鏡檢查結(jié)果改善率更高（56.3% vs 30.0%）。兩個隊列中嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征的發(fā)生頻率相當，沒有死亡報告。

整合素抑制劑

近年來，整合素受體已成為治療IBD患者新療法的可行靶點。整合素包括兩個亞基，α和β，存在于特定的B和T淋巴細胞上。與細胞遷移到胃腸組織有關(guān)的是α2β2、α4β1和α4β7。通過拮抗這些受體，淋巴細胞在炎癥過程中遷移到胃腸道粘膜受到抑制�？�α4β7整合素抗體Vedolizumab已于2020年獲得歐洲藥品管理局（EMA）的批準，用于治療中重度UC或CD的成年患者。

Abrilumab是一種阻斷α4β7整合素的單克隆抗體。在一項針對中重度UC患者的2b期臨床研究中，相比于安慰機組的4%，Abrilumab治療組的患者中，低劑量和高劑量分別獲得了13%和12%的臨床緩解，達到了試驗的主要終點。此外，與安慰劑相比，這些劑量的臨床反應和粘膜愈合率顯著更高。

AJM-300是一種小分子α4-整合素拮抗劑，口服給藥。在一項針對活躍性UC患者的2a期臨床試驗中，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，接受AJM-300治療的患者在第9周的臨床響應率和緩解率顯著較高（分別為62.7% vs 23.5%，25.5% vs 3.9%）。AJM-300給藥期間未觀察到嚴重不良事件。AJM-300耐受性良好，在中度活動性UC患者中誘導臨床反應方面優(yōu)于安慰劑。

Ontamalimab（PF-00547659）是一種人IgG2抗MAdCAM-1單克隆抗體，可特異性阻礙α4β7整合素與人粘膜地址素粘附分子-1（MAdCAM1）配體的結(jié)合，從而減少淋巴細胞向腸道的遷移。在一項針對中重度UC患者的臨床試驗（TURANDOT）中，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，治療組在第12周的緩解率顯著較高。此外，ontamalimab表現(xiàn)出良好的耐受性和良好的安全性。

SP1R調(diào)節(jié)劑

鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一種來源于細胞膜的高度生物活性分子，主要通過激活細胞表面的五個G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用（S1P1-S1P5）。激活后，該過程觸發(fā)一系列信號事件，控制廣泛的生物學過程，如淋巴細胞遷移、內(nèi)皮細胞通透性、血管生成以及細胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路與胃腸道炎癥相關(guān)的疾病有關(guān)。

Ozanimod是S1P受體的選擇性調(diào)節(jié)劑，特異性靶向S1P1和S1P5受體，這兩種受體分別存在于內(nèi)皮細胞和少突膠質(zhì)細胞上。在一項3期針對中重度UC患者的臨床研究（TRUENORTH）中，結(jié)果顯示：相比與安慰劑組，Ozanimod組獲得了更多的臨床緩解（18.4% vs 6.0%  p=0.001），此外，在誘導治療的應答者中，37.0%的患者在52周后持續(xù)臨床緩解，而安慰劑組為18.5%（p＜0.001）。Ozanimod最常見的AE是肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高和淋巴細胞減少。

Etrasimod是S1P1、S1P4和S1P5受體的選擇性口服激動劑。最近，進行了兩項針對中重度活動性UC患者的3期臨床試驗（ELEVATEUC12和ELEVATE UC52）。結(jié)果顯示：在ELEVATEUC 12試驗中，與安慰劑組相比，etrasimod組在12周誘導期結(jié)束時的臨床緩解率更高（25% vs 15%，p=0.026）。ELEVATEUC52試驗中，在第12周和第52周，與安慰劑組相比，etrasimod組獲得臨床緩解的患者比例明顯更高（分別為27% vs 7%，p<0.0001和32% vs 7%，p<0.0001）。在兩項臨床試驗中均觀察到該分子具有良好的安全性。

CBP-307是一種口服小分子，設計用于靶向S1P1受體。在一項涉及145名中重度UC患者的2期臨床研究中，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，CBP-307獲得臨床緩解的患者比例更高（28.3% vs 9.6%，p=0.016）。安全性結(jié)果表明，CBP-307總體耐受性良好�；�于這些發(fā)現(xiàn)，CBP-307在UC中的進一步臨床開發(fā)正在進行中。

KRP203是S1P1受體的強效口服激動劑。在一項針對中度UC患者的2期臨床研究中， KRP203組14%的患者獲得了臨床緩解，而安慰劑組為0%。最常見的AE是胃腸道疾病和頭痛，治療組之間的發(fā)生率相似。盡管該研究沒有達到最低臨床相關(guān)療效閾值，但結(jié)果表明，KRP203治療可能比安慰劑更有效，有必要進行進一步研究。

Amiselimod是一種口服選擇性S1P1受體調(diào)節(jié)劑，在一項針對中重度CD患者的2a期臨床研究中進行了評估。在納入研究的180名患者中，與安慰劑組相比，在第12周達到臨床反應的主要終點沒有顯示出顯著差異（48.7% vs 54.1%）。

JAK抑制劑

近年來，有許多研究聚焦于JAK-STAT途徑，為改善IBD的治療提供了新的治療策略。JAK是一個細胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通過STAT途徑傳遞細胞因子介導的信號中發(fā)揮作用。這些激酶被各種細胞因子受體激活，通過T細胞增殖和分化以及B細胞活化導致炎癥。

Izencitinib是一種泛JAK抑制劑，其在一項涉及239名UC患者的2b期臨床試驗中進行了測試。與安慰劑相比，臨床緩解的主要次要終點均未實現(xiàn)。此外，Izencitinib在所有給藥劑量中均表現(xiàn)出良好的耐受性。在CD方面，進行一項針對中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治療12周后，沒有觀察到CDAI或內(nèi)窺鏡嚴重程度的統(tǒng)計學顯著降低。

Ivarmacidinib（SHR0302）是一種選擇性JAK1抑制劑，在涉及146名中重度活動性UC患者的一項2期臨床研究中，與安慰劑相比，8 mg每日一次和4 mg每日兩次給藥方案在第8周顯示出顯著更高的臨床響應率和臨床緩解率，不良事件沒有顯著差異。這些有希望的結(jié)果導致其啟動了一項3期研究，以進一步研究對UC的療效。

Peficitinib是一種口服泛JAK抑制劑，在一項針對中重度UC患者的2b期臨床研究中，與安慰劑相比，每天接受Peficitinib≥75 mg或以上治療的患者獲得了顯著的臨床反應、緩解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治療的患者和接受安慰劑治療的患者的AE平均發(fā)生率相似（45.5%對34.9%）。

Ritlecitinib和Brepocitinib這兩種口服JAK抑制劑分別是JAK3和TYK2/JAK1抑制劑。最近，在一項為期32周針對活動期UC患者的2b期臨床研究中（VIBRATO）進行了探索。結(jié)果顯示，兩種JAK抑制劑都導致了劑量-效應關(guān)系，并且在第8周時，Ritlecitinib70和200 mg組以及Brepocitinib 30和60 mg組的臨床緩解率顯著更高。最常見的不良事件是貧血、頭痛和咽炎。

Deucravacitinib是一種TYK2抑制劑，通過IL-12和IL-23調(diào)節(jié)炎癥信號，最近在一項2期研究（LATTICE-UC）中對中重度活動性UC進行了測試。然而在第12周，治療組和安慰劑組的臨床緩解率和內(nèi)鏡反應率沒有統(tǒng)計學差異。第二項2期試驗將評估UC患者服用更高劑量的Deucravacitinib。

OST-122是一種AK3/TYK2/ARK5的選擇性抑制劑，是UC、CD和與CD相關(guān)的潛在纖維化病變的治療選擇。目前，一項正在進行的涉及32名中重度UC患者的1b/2a期研究正在進行中。

TL1AR抑制劑

TNFSF15，也稱為TNF樣配體1A（TL1A），由抗原呈遞細胞分泌，并通過激活T細胞參與導致慢性炎癥的促炎作用。TL1A在UC患者結(jié)腸粘膜中上調(diào)，其水平與疾病嚴重程度有關(guān)。此外，TL1A在CD患者的組織中也高表達，并與促纖維化和嚴重疾病有關(guān)。因此，TL1A抑制可能是炎癥性疾病的治療靶點。

PF-06480605是一種抗TL1A的IgG1人源單克隆抗體，在一項針對中重度UC患者的2a期臨床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周獲得了內(nèi)窺鏡改善，這一比例具有統(tǒng)計學意義。此外，最常見的AE是UC疾病惡化和關(guān)節(jié)痛。組織病理學分析支持PF-06480605進一步的研究。

PRA-023是一種靶向TL1A的人源化單克隆抗體，在最近的一項針對中重度CD患者的2a期臨床研究中進行了評估。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在第12周，接受PRA023治療的患者獲得臨床緩解和內(nèi)鏡改善的比例明顯更高（分別為26.5% vs 1.5%，p<0.0001和36.8% vs 6.0%，p>0.0001），未報告嚴重不良事件。

PDE抑制劑

環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大類酶。尤其是PDE4在樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞和T細胞中表達，被認為是炎癥反應中的重要參與者。PDE4間接增強NF-κB的激活，促進促炎介質(zhì)如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的產(chǎn)生，并降低抗炎細胞因子如IL-10的表達。因此，PD4抑制劑可能通過在多個水平上發(fā)揮作用成為IBD的治療靶點。

Apremilast是一種口服小分子PDE4抑制劑，通過抑制TNF-a和基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）在細胞內(nèi)發(fā)揮作用。在一項針對活動性UC患者的2期臨床試驗中，與安慰劑相比，接受Apremilast治療的患者中，有更高比例的患者在臨床特征和炎癥標志物方面有所改善。具體而言，30 mg組31.6%的患者和40 mg組21.8%的患者實現(xiàn)了臨床緩解，而安慰劑組為12.1%。最常見的不良事件是頭痛和惡心。

TLR9激動劑

Toll樣受體（TLRs）激活固有免疫保護宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一員，被細菌或病毒來源的CpG-DNA激活。TLR9在結(jié)腸炎發(fā)病機制中的作用已在小鼠實驗模型中進行了研究。有趣的是，與野生型對照相比，TLR9缺陷小鼠具有更嚴重的結(jié)腸炎表型。TLR9激動劑治療后，結(jié)腸炎的嚴重程度顯著降低。因此，TLR9激動劑可能在IBD治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

Cobitolimod（DIMS0150）是一種合成的ODN，含有未甲基化的CpG基序，并激活特定細胞中的TLR9，包括腸道T和B淋巴細胞以及抗原呈遞細胞（APC）。最近，其在一項針對中重度UC患者的2b期臨床研究（CONDUCT）中進行了測試。結(jié)果顯示，在第6周，與安慰劑組相比，接受cobitolimod獲得臨床緩解的患者比例顯著更高（21% vs 7%）。Cobitolimod有望成為UC患者的一種新的獨特治療方法，目前正在進行大規(guī)模的3期臨床試驗（NCT04985968）。

miRNA調(diào)節(jié)劑

miRNA已被證明在不同的生物過程中作為基因表達的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，如免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及先天和適應性免疫反應的調(diào)節(jié)。一些研究表明，miRNA可以調(diào)節(jié)腸上皮緊密連接通透性、腸IL-12/IL-23p40表達、Th-17細胞分化和炎癥細胞運輸，可能參與UC的發(fā)病機制。

Obefazimod （ABX464）是一種喹啉，選擇性上調(diào)免疫細胞中的miR-124，并逆轉(zhuǎn)炎癥過程中觸發(fā)的幾種炎癥細胞因子的表達。這種小分子已在針對中重度UC患者的2a期和2b期臨床研究中進行了測試。結(jié)果顯示，在第8周，與安慰劑組相比，ABX464組表現(xiàn)出更高的臨床緩解率（70% vs 33%）和臨床反應率（35% vs 11%）。ABX464治療12個月后，75%的可評估內(nèi)鏡患者獲得臨床緩解，33.3%的患者保持持續(xù)緩解，66.7%的患者在延長期獲得臨床緩解。ABX464組78%的患者報告了AE，其中腹痛和頭痛最為常見。

IP-10抑制劑

INF-γ誘導蛋白-10（IP-10），也稱為CXCL10，是一種趨化因子，通過與趨化因子受體3（CXCR3）的相互作用在促炎途徑的激活中發(fā)揮重要作用。BMS-936557是一種靶向IP-10的全人源單克隆抗體，在最近的一項針對中重度UC患者的2期臨床研究中進行了評估。結(jié)果顯示，BMS-936557總體安全且耐受性良好，但未達到主要和次要終點。后續(xù)分析表明，較高的BMS-936557濃度與增強的臨床反應有關(guān)，需要進一步的劑量反應研究來評估抗體的療效。

展望

在過去的幾十年里，IBD的免疫學機制取得了很大進展，為IBD的治療提供了新的策略和新的思路。在未來，特定基因位點的改變可能是IBD很有希望的治療方法。此外，新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案和多因子阻斷劑也有望打破IBD治療的瓶頸。然而，挑戰(zhàn)依然存在，因為并非所有研究都達到了其主要終點。對于大多數(shù)藥物來說，設計良好、大規(guī)模、受控的3期臨床試驗仍然是必要的。

參考文獻

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       原文標題 : 炎癥性腸病(IBD)的在研藥物