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文章背景簡(jiǎn)介   

BACKGROUND INTRODUCTION

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種復(fù)雜且易復(fù)發(fā)的腸道疾病。其特征是反復(fù)發(fā)作且彌漫性的腸黏膜炎癥，臨床上，UC患者有不同程度的全身癥狀，包括腹痛、反復(fù)腹瀉、便血、體重減輕、關(guān)節(jié)炎和肝功能障礙等，這些癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)狀況。重要的是，UC已成為結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)展的關(guān)鍵原因。目前，西方國(guó)家的UC患者較多，發(fā)展中國(guó)家UC的發(fā)病率也急劇上升，使UC成為一個(gè)全球健康問(wèn)題。盡管UC的發(fā)生和發(fā)展與遺傳、環(huán)境和免疫因素密切相關(guān)，但其關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

目前氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、免疫抑制劑等藥物已應(yīng)用于臨床治療UC，但這些藥物易產(chǎn)生耐受性和不良反應(yīng)，因此，迫切需要尋找和開(kāi)發(fā)更有效的治療結(jié)腸炎的新藥。腸道黏膜炎癥被認(rèn)為是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)重要因素，并且已成為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性抗結(jié)腸炎藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

IL-17(原名CTLA-8)于1993年首次被克隆，但此后近10年其功能一直不清楚。2005年，一個(gè)新的CD4+T輔助細(xì)胞(Th)群體被發(fā)現(xiàn)，這個(gè)亞群的特征是表達(dá)IL-17，后來(lái)被命名為17型T輔助細(xì)胞(Th17)。目前發(fā)現(xiàn)IL-17家族(IL-17 family)有6個(gè)成員：IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)和IL-17F。IL-17A是IL-17家族的原型, IL-17F與IL-17有約50%的同源性，而IL-17B、C、D、E與IL-17同源性相對(duì)較差。IL-17家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式行使功能。其中，IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎癥因子（IL-17的前世與今生）。近年來(lái)，眾多研究聚焦于IL-17信號(hào)通路對(duì)免疫炎癥相關(guān)疾病關(guān)鍵影響。白細(xì)胞介素17受體（IL-17R）由五個(gè)亞基組成，從IL-17受體A（IL-17RA）到受體E（IL-17RE）。IL-17A與IL-17RA/IL-17RC復(fù)合物結(jié)合，靶向IL-17RA會(huì)激活促炎性通路、從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。

IL-17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

姜烯酮A（Gingerenone A，GA）是一種酚類(lèi)化合物，又稱姜油酮A，是一種天然化合物，屬于姜烯酮類(lèi)物質(zhì)。它主要存在于姜科植物（如生姜、姜黃等）的根莖中。先前的研究已經(jīng)證實(shí)，GA具有多種藥理活性，包括降血糖、抗肥胖、保肝、抗腫瘤和抗炎作用等。但截至目前，其對(duì)UC的影響尚不完全清楚。

姜烯酮A結(jié)構(gòu)式

因此，為了研究GA對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠UC的作用，并證實(shí)IL-17RA作為GA的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，能否通過(guò)抑制IL-17RA信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)改善腸粘膜炎癥并恢復(fù)腸屏障穩(wěn)態(tài)，從而改善UC，廣州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院/中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的Jian Liang等人開(kāi)展了相關(guān)研究，并于2024年4月在《Advanced Science》雜志（IF=14.3，1區(qū)Top）發(fā)表了題為“Gingerenone A Attenuates Ulcerative Colitis via Targeting IL-17RA to Inhibit Inflammation and Restore Intestinal Barrier Function”的文章。

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所用到的主要方法

METHODS   

（1）RNA測(cè)序分析（RNA-seq）

（2）MTT分析組織病理學(xué)分析

（3）酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法

（4）實(shí)時(shí)PCR分析（qPCR）

（5）免疫熒光

（6）蛋白質(zhì)印跡法

（7）表面等離子共振分析（SPR）技術(shù)：一種基于光學(xué)原理發(fā)展而來(lái)的新型分析技術(shù)。是指光在棱鏡與金屬膜表面上發(fā)生全反射現(xiàn)象時(shí)，形成消逝波進(jìn)入到光疏介質(zhì)中，而在介質(zhì)（假設(shè)為貴重金屬）中又存在一定的等離子波，在基于能量守恒的前提下兩種波段相遇時(shí)可能會(huì)發(fā)生的共振現(xiàn)象。該技術(shù)可以檢測(cè)抗原與抗體、DNA 與蛋白、DNA 與DNA 之間的相互作用，已廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)診斷、食品安全及環(huán)境檢測(cè)等領(lǐng)域。

（8）下拉測(cè)定法（Pull-Down Assay）：主要用于研究蛋白質(zhì)之間的相互作用，特別是強(qiáng)相互作用或穩(wěn)定相互作用。使用“誘餌”蛋白質(zhì)來(lái)純化與誘餌結(jié)合的蛋白質(zhì)。通常，誘餌蛋白質(zhì)會(huì)被固定在珠狀支持物上，然后與目標(biāo)蛋白質(zhì)混合物進(jìn)行孵育。在孵育過(guò)程中，與目標(biāo)蛋白質(zhì)有相互作用的誘餌蛋白質(zhì)會(huì)將其捕獲下來(lái)。最后，通過(guò)離心等方法將珠狀支持物與溶液分離，從而得到與誘餌蛋白質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)復(fù)合物。

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文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT 

腸道黏膜炎癥被視為UC發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，也成為開(kāi)發(fā)新型抗結(jié)腸炎藥物的重要靶點(diǎn)。近年來(lái)，眾多研究聚焦于IL-17信號(hào)通路對(duì)免疫炎癥相關(guān)疾病的影響。IL-17受體（IL-17R）家族，特別是IL-17受體A（IL-17RA），在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過(guò)靶向IL-17RA，可以抑制促炎性通路的激活，從而減輕炎癥反應(yīng)。在IBD患者和結(jié)腸炎小鼠中，IL-17信號(hào)通路顯著被激活，這進(jìn)一步證實(shí)了其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

姜烯酮A（GA）是一種從姜黃中分離出的酚類(lèi)化合物，具有多種藥理活性，包括降血糖、抗肥胖、保肝、抗腫瘤和抗炎作用。盡管尚未有直接關(guān)于GA治療UC的報(bào)道，但GA在治療UC方面的療效已在臨床和動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證�；�于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員假設(shè)GA可能對(duì)UC具有治療效果。

在本研究中，研究人員首次探討了GA對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠UC的影響，并深入探究了其潛在機(jī)制。結(jié)果表明，GA對(duì)DSS誘導(dǎo)的黏膜炎癥和屏障損傷具有顯著的保護(hù)作用。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)IL-17RA是GA的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，GA能夠通過(guò)抑制IL-17RA信號(hào)通路來(lái)改善腸道黏膜炎癥，恢復(fù)腸道屏障穩(wěn)態(tài)，從而有效緩解UC癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為UC的治療提供了新的候選藥物和潛在策略。

簡(jiǎn)而言之，本研究的主要內(nèi)容有：

（1）GA改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型并抑制結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌

（2）GA抑制UC小鼠粘膜炎癥反應(yīng)并維持屏障功能

（3）GA抑制DSS誘導(dǎo)的腸類(lèi)器官炎癥并恢復(fù)腸屏障完整性

（4）GA調(diào)節(jié) IL-17RA 信號(hào)傳導(dǎo)以減輕DSS誘導(dǎo)的UC模型中的炎癥和腸屏障損傷

（5）GA通過(guò)抑制炎癥和恢復(fù)腸屏障功能來(lái)防止 rIL-17A誘導(dǎo)的類(lèi)器官損傷

（6）GA通過(guò)抑制IL-17RA信號(hào)傳導(dǎo)減輕rIL-17A誘導(dǎo)的腸類(lèi)器官損傷

（7）L-17RA是GA的直接靶點(diǎn)

（8）GA 對(duì)緩解UC的作用依賴于IL-17RA信號(hào)傳導(dǎo)

       原文標(biāo)題 : 姜烯酮A靶向IL-17RA抑制炎癥并恢復(fù)腸道屏障，從而減輕潰瘍性結(jié)腸炎