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在許多人的認(rèn)知中，胃腸不適只是一件小事，吃點(diǎn)藥、休息休息便會(huì)好轉(zhuǎn)。但對(duì)于重度克羅恩病患者而言，這卻是一場(chǎng)持續(xù)不斷、難以擺脫的噩夢(mèng)：他們常常被劇烈的腹痛折磨，腸道功能嚴(yán)重受損，甚至連正常吃飯都成了奢望，每一次進(jìn)食都可能引發(fā)難以忍受的疼痛和腹瀉，身體逐漸消瘦，生活質(zhì)量急劇下降。

這種被稱為“綠色癌癥”的炎癥性腸病（IBD），正以每年3%-5%的增速在全球蔓延，中國(guó)患者數(shù)量從2017年的44.9萬(wàn)激增至2030年預(yù)計(jì)的120萬(wàn)。這一數(shù)字背后，不僅是無(wú)數(shù)患者身心層面遭受的巨大煎熬，更是一個(gè)充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)的百億美元級(jí)藥物戰(zhàn)場(chǎng)。

01IBD的“真面目”

炎癥性腸�。↖BD）并非單一的疾病，而是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩�。–D），常見癥狀為嚴(yán)重腹痛、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良等。

盡管臨床表現(xiàn)十分明確，但BD確切的病因至今尚未明確，目前普遍認(rèn)為它是由多種因素引起的，受到環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素之間的相互影響，其中免疫因素被認(rèn)為是導(dǎo)致IBD的重要因素之一。

普通人的健康狀態(tài)下，腸道需 “雙重調(diào)節(jié)”：一方面，要對(duì)食物抗原以及共生菌群保持耐受，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定；另一方面，需有效抵御病原體入侵，保障腸道健康。然而，IBD患者體內(nèi)這一精妙平衡被打破。腸道黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生異常的免疫激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6等）大量釋放，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步招募和激活更多的免疫細(xì)胞，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使炎癥瀑布效應(yīng)不斷加劇。

在免疫細(xì)胞層面，多種細(xì)胞參與了IBD的發(fā)病過(guò)程。例如，Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞過(guò)度活化，持續(xù)分泌大量炎癥介質(zhì)，極大地推動(dòng)了炎癥反應(yīng)的進(jìn)展。而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的減少或功能的缺陷，使其無(wú)法有效抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成免疫失衡。此外，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞對(duì)腸道菌群的識(shí)別和處理出現(xiàn)異常，啟動(dòng)并維持了腸道內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)。

圖：IBD的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，來(lái)源：中金公司

在遺傳因素方面，研究表明IBD具有一定的家族聚集性，某些特定基因變異與IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。這些基因廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、腸道屏障功能維持等關(guān)鍵生理過(guò)程。與此同時(shí)，環(huán)境因素也起到推波助瀾的作用，比如飲食結(jié)構(gòu)的改變，過(guò)度攝入高脂肪、高糖食物，以及長(zhǎng)期處于精神壓力大的狀態(tài)，都可能誘發(fā)或加重IBD。

相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)前全球范圍內(nèi)約有600-800萬(wàn)IBD患者。其中，歐洲的IBD患者數(shù)量已超300萬(wàn)，美國(guó)的患者數(shù)量超過(guò)200萬(wàn)。在過(guò)去，IBD被視為歐美地區(qū)的高發(fā)疾病，甚至被認(rèn)為是西方國(guó)家特有的病癥。但近十年來(lái)，亞洲地區(qū)IBD的發(fā)病率急劇上升。以國(guó)內(nèi)為例，潰瘍性結(jié)腸炎的患病率達(dá)到了11.6/10 萬(wàn)，克羅恩病的患病率為2.29/10萬(wàn)，并且患者年輕化趨勢(shì)顯著，發(fā)病年齡集中在15-30歲。到2025年，中國(guó)的IBD患者數(shù)量預(yù)計(jì)將突破150萬(wàn)人。

龐大的患者基數(shù)構(gòu)成了強(qiáng)勁的藥物需求，當(dāng)前IBD全球市場(chǎng)約為180億美元，但患者仍存在著巨大的臨床未滿足需求，對(duì)有效的治療藥物有著迫切的需求。隨著發(fā)病率的快速增長(zhǎng)，到2030年IBD市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到490億美元，一款安全有效IBD新藥的面世，就意味著一款重磅炸彈的誕生。

0250億美元爆款

自20世紀(jì)20年代克羅恩醫(yī)生發(fā)現(xiàn)克羅恩病以來(lái)，人類便持續(xù)與IBD進(jìn)行著艱苦對(duì)抗。

早期的時(shí)候，因?yàn)槿狈τ行У乃幬铮�腸切除手術(shù)成為緩解IBD癥狀的主要手段。然而，術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。直到1938年磺胺類藥物問(wèn)世，IBD 治療范式才首次轉(zhuǎn)向藥物。

第一代IBD藥物，主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物。

氨基水楊酸制劑如柳氮磺吡啶，通過(guò)在腸道內(nèi)分解產(chǎn)生5-氨基水楊酸，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕腸道炎癥；糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速減輕腸道黏膜的炎癥反應(yīng)，對(duì)于急性發(fā)作期的患者，激素可以快速控制病情，有效緩解患者的腹痛、腹瀉和便血等癥狀，為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間；傳統(tǒng)免疫抑制劑如硫嘌呤、甲氨蝶呤等，通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞的增殖和活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，從而減輕腸道炎癥。

盡管第一代IBD藥物滿足了當(dāng)時(shí)最迫切的臨床需求，但仍存在明顯的局限性。如氨基水楊酸制劑對(duì)于病情較重的患者療效欠佳；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引發(fā)骨質(zhì)疏松、血糖升高、血壓上升、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等一系列不良反應(yīng)；傳統(tǒng)免疫抑制劑則可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道不適、感染風(fēng)險(xiǎn)加劇等問(wèn)題。

伴隨醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，第二代藥物應(yīng)運(yùn)而生。1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)英夫利西單抗用于CD的治療，標(biāo)志著IBD的治療進(jìn)入生物制劑時(shí)代。隨后阿達(dá)木單抗、戈利木單抗等陸續(xù)上市，這些抗TNF-α制劑能特異性地與TNF-α結(jié)合，阻斷其炎癥作用，讓治療效果上了一個(gè)臺(tái)階。

2014年，α4β7整合素抑制劑維得利珠單抗（Entyvio）上市，通過(guò)阻斷淋巴細(xì)胞歸巢至腸道，降低全身免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)，成為UC和CD治療新的里程碑。相較于其他生物制劑，Entyvio具有腸道高選擇性，對(duì)促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)效果較好，無(wú)明顯全身性免疫抑制作用，治療過(guò)程中感染及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，且終身治療成本較低。2022年，Entyvio銷售額首次突破50億美元，2024年延續(xù)增長(zhǎng)勢(shì)頭達(dá)到58.41億美元，同比增長(zhǎng)9.60%。

圖：維得利珠單抗?fàn)I收一覽，來(lái)源：錦緞研究院

此外，針對(duì)不同靶點(diǎn)的小分子藥物也開始在IBD治療領(lǐng)域嶄露頭角。JAK抑制劑（如托法替布、烏帕替尼），可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK-STAT通路，更精準(zhǔn)地調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，對(duì)特定細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥有良好的抑制作用。小分子藥物因口服便捷，極大提高了用藥的依從性，2024年Rinvoq（烏帕替尼）銷售額達(dá)到59.71億美元（多適應(yīng)癥），同比增長(zhǎng)50.4%，小分子藥物潛力鋒芒畢露。

新一代IBD治療藥物，尤其是Entyvio的成功，不僅為眾多IBD患者帶來(lái)了新的希望，也讓醫(yī)藥行業(yè)看到了IBD治療領(lǐng)域的巨大潛力。盡管IBD在自身免疫疾病領(lǐng)域?qū)儆谛∵m應(yīng)癥，患者群體相對(duì)某些常見疾病不算龐大，但Entyvio的成功證明了，即使是小眾適應(yīng)癥，只要能精準(zhǔn)滿足患者需求，研發(fā)出真正有效的藥物，依然能夠在市場(chǎng)上取得巨大成功，這也吸引了眾多藥企紛紛將目光投向IBD賽道，探尋更多的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

03巨頭的戰(zhàn)場(chǎng)

盡管IBD治療領(lǐng)域已經(jīng)有了諸多藥物布局，從早期的激素、免疫抑制劑，到如今的明星藥物Entyvio，但I(xiàn)BD治療仍存在巨大未滿足需求。在生物制劑治療方面，約30%的IBD患者出現(xiàn)原發(fā)無(wú)應(yīng)答，并且IBD復(fù)發(fā)率極高，80%的患者會(huì)慢性復(fù)發(fā)，20%～30%的患者在多次復(fù)發(fā)后不得不進(jìn)行手術(shù)治療，切除部分腸道，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

面對(duì)龐大的市場(chǎng)需求，MNC紛紛加大在IBD領(lǐng)域的投入，積極尋找更有效的治療方案。目前，有兩個(gè)核心方向備受關(guān)注。第一個(gè)核心方向是TL1A靶點(diǎn)，另一個(gè)是成功靶點(diǎn)α4β7的小分子化。

具體來(lái)看，TL1A與TNF-α同屬TNF超家族，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著舉足輕重的作用。它不僅能夠激活免疫系統(tǒng)，促使炎癥因子大量釋放，還能刺激TH1和TH17途徑，而這些途徑與腸道炎癥及纖維化的部位和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，TL1A可激活成纖維細(xì)胞，這類細(xì)胞正是纖維化的主要來(lái)源。

TL1A因其在炎癥與纖維化中的雙重作用成為各大MNC眼中IBD領(lǐng)域的“必爭(zhēng)之地”。

2023年10月，羅氏斥資72.5億美元收購(gòu)輝瑞與Roivant的子公司Telavant，從而獲取TL1A抗體RVT-3101的全球權(quán)益，目前該藥已進(jìn)入III期臨床階段；默沙東則以108億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences，獲得其TL1A抗體PRA023，其研發(fā)進(jìn)度與RVT-3101相近；賽諾菲與Teva達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)TL1A單抗TEV-48574；在TNF-α靶點(diǎn)收獲頗豐的艾伯維也拿下明濟(jì)生物一款處于臨床前階段的TL1A抗體 FG-M701。

幾乎所有的巨頭都在重磅布局，這樣的預(yù)期促使TL1A 靶點(diǎn)有望成為繼TNF-α、IL-23之后，IBD領(lǐng)域的又一個(gè)“爆款靶點(diǎn)”。

另一個(gè)備受關(guān)注的方向是α4β7小分子。Entyvio的成功，充分驗(yàn)證了α4β7 靶點(diǎn)在IBD治療中的價(jià)值。然而，作為大分子單克隆抗體，Entyvio存在需注射給藥、生產(chǎn)成本高等局限性。小分子藥物具有口服便捷、生產(chǎn)成本相對(duì)較低等優(yōu)勢(shì)，若能成功研發(fā)出有效的α4β7小分子藥物，將顯著改善患者的用藥體驗(yàn)，提升治療的可及性。

目前，多家藥企正在研發(fā)口服小分子α4β7抑制劑，期望復(fù)制甚至超越Entyvio的成功。2024年7月，禮來(lái)與Morphic Therapeutics達(dá)成收購(gòu)協(xié)議，交易總金額高達(dá)32億美元，而Morphic的核心管線就是處于II期臨床階段的小分子整合素α4β7抑制劑MORF-057。就在禮來(lái)收購(gòu) Morphic 的一個(gè)月前，由Telavant公司核心團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立的Ensho Therapeutics宣布從衛(wèi)材引進(jìn)小分子α4β7抑制劑NSHO-101/EA1080，該產(chǎn)品或?qū)⑴c禮來(lái)的 MORF-057開啟研發(fā)競(jìng)速賽。

除此以外，S1P受體調(diào)節(jié)劑、IL-23抑制劑、JAK/TYK2抑制劑等靶點(diǎn)也是IBD治療領(lǐng)域值得關(guān)注的潛力靶點(diǎn)。同時(shí)，當(dāng)前IBD治療靶點(diǎn)已不再局限于單一的抗炎路徑，而是朝著多機(jī)制聯(lián)合的方向發(fā)展，融合炎癥抑制、黏膜修復(fù)以及菌群調(diào)節(jié)等多種機(jī)制。展望未來(lái)，長(zhǎng)效制劑的研發(fā)與聯(lián)合療法的探索，極有可能成為IBD治療取得重點(diǎn)突破的關(guān)鍵方向 。

Entyvio的50億美元銷售神話或許只是一個(gè)引子，它引領(lǐng)了MNC在IBD領(lǐng)域的投資熱潮。IBD領(lǐng)域持續(xù)演繹著“未被滿足的臨床需求，即是商業(yè)爆發(fā)點(diǎn)”的定律。對(duì)藥企而言，誰(shuí)能率先取得突破，誰(shuí)就能在千億自免市場(chǎng)中占據(jù)制高點(diǎn)；對(duì)患者而言，更多創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，終將讓“自由進(jìn)食”不再是遙不可及的奢望。

       原文標(biāo)題 : MNC豪賭炎癥性腸�。何幢粷M足需求，即是商業(yè)爆點(diǎn)