2020年9月，《Medical Devices ＆ Sensors》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)“紙質(zhì)微針貼片用于血糖監(jiān)測”的研究成果。

研究介紹，日本東京大學(xué)的科學(xué)家將微針貼片和一些平價(jià)一次性紙質(zhì)生物醫(yī)學(xué)檢測工具結(jié)合，制成了一款紙質(zhì)微針貼片，可以測量患者血糖水平。

當(dāng)此類貼片貼于皮膚時(shí)，針頭無痛刺穿皮膚表層，并吸入皮膚細(xì)胞周圍的組織液，為后續(xù)分析提供樣本。由于液體中的生物標(biāo)志物水平與血液中的生物標(biāo)志物水平相對應(yīng)，因此微針貼片通常可以取代皮下注射針頭，抽取實(shí)際的血液樣本。

在外媒的報(bào)道中，研究人員表示這一紙質(zhì)微針貼片若得到進(jìn)一步發(fā)展，用戶將可以在家中使用平價(jià)、一次性、可生物降解且具有生物相容性的裝置來監(jiān)測自己是否處于糖尿病前期。此外，通過實(shí)施葡萄糖以外的生物標(biāo)志物敏感的紙張，該技術(shù)也可適用于其他情況測試。

微針此前便憑借其無痛微創(chuàng)、方便使用、意外針刺風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)和廣闊的市場前景，受到了國際藥企、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的追捧。這一研究無疑進(jìn)一步擴(kuò)大了微針技術(shù)的應(yīng)用空間。

隨著微加工技術(shù)的發(fā)展，我國醫(yī)藥研究投入比重的加大，微針給藥系統(tǒng)的相關(guān)研究和應(yīng)用也在不斷增加，一定程度上推動了我國微針給藥行業(yè)的發(fā)展。

微針行業(yè)是如何一步一步發(fā)展起來的？在這個(gè)新興行業(yè)當(dāng)中，哪些行業(yè)大佬已經(jīng)坐擁行業(yè)資源？他們是依靠怎樣的產(chǎn)品體系和商業(yè)模式走在前列？又有哪些新銳企業(yè)蓄勢待發(fā)，意欲用創(chuàng)新技術(shù)、業(yè)務(wù)模式搶食分羹？種種疑問都等待著解答。

透皮給藥中最有潛力的微針給藥技術(shù)

口服和注射兩種給藥方式是最為普遍的兩種給藥方式�？诜�片劑服用方便，但對幼小兒童不友好，且所有片劑都通過腸胃吸收，具有肝臟的首過效應(yīng)，吸收利用度低，對肝臟等臟器也具有較強(qiáng)的副作用；針劑能夠直接注射至人體組織或血管，但也有疼痛感強(qiáng)、病人配合度低等缺點(diǎn)。

隨著科學(xué)和生物醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，一種新型治療方式出現(xiàn)了——微針給藥。

1976年，Gerstel 和 Place提出了中空針陣列用于經(jīng)皮給藥的概念，使用長度在5μm－100μm且具有針形狀的針陣列來刺穿皮膚角質(zhì)層。該針陣列采用中空針，將藥物置于中空針內(nèi)，并遞送至角質(zhì)層。這種兼具傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥和片劑給藥優(yōu)點(diǎn)的新型經(jīng)皮給藥技術(shù)，被稱為“微針”。

微針可以定義為高10－2000μm、寬10－50μm的針，具有給藥意義的裝置是微針陣列，即許多微針以陣列的方式排列在給藥載體上。微針的長度在幾百微米到幾毫米不等，它可以恰好穿過皮膚角質(zhì)層而又不觸及痛覺神經(jīng)，在皮膚表面形成給藥通道，使藥物到達(dá)皮膚指定深度，并進(jìn)入皮下的毛細(xì)管網(wǎng)被吸收，在起到促進(jìn)藥物滲透的同時(shí)又不引起痛感和皮膚損傷。因此，微針有助于提高藥物的給藥效率和改善病人的依從性。

由于技術(shù)的限制，直到二十世紀(jì)九十年代，隨著高精度半導(dǎo)體、微電子設(shè)備的出現(xiàn)，這種微結(jié)構(gòu)器件才得以成為現(xiàn)實(shí)。

微針最重要的優(yōu)勢在于它可以使大分子穿透角質(zhì)層，并且相對于注射給藥，它幾乎無損傷性、無痛感，相當(dāng)于皮下給藥，易被患者接受。另外，通過微針給藥，藥物的劑量比較穩(wěn)定且可控制。使用微針貼劑的感受就好比在臉上貼了一片創(chuàng)可貼，患者沒有任何不適感。所以，微針也被稱為是一種革命性的新劑型和新的給藥方式。外用藥、化妝品、生物制劑、部分化藥等都可以進(jìn)行微針貼劑化改造，市場空間非常可觀。據(jù)Grand View Research的報(bào)告顯示，以微針和機(jī)械陣列為導(dǎo)向的透皮給藥產(chǎn)品最有增長潛力，其中機(jī)械陣列透皮給藥系統(tǒng)預(yù)計(jì)將以超過12．5％的利潤率增長。

微針行業(yè)的快速發(fā)展，從專利的申請數(shù)量上也可見一斑。2001年起，ALZA和碧迪醫(yī)療開啟大規(guī)模微針專利活動，引發(fā)了第一個(gè)微針專利加速階段；2012年后，3M、久光制藥、Toppan Printing在微針領(lǐng)域的活動開始頻繁。2015年后，新公司如雨后春筍般露出，微針相關(guān)的專利申請也有高速增長。

微針透皮給藥應(yīng)用廣泛，可用于小分子、生物制劑、疫苗、細(xì)胞內(nèi)DNA／RNA等透皮遞送，疫苗、糖尿病、皮膚病、醫(yī)美是微針在現(xiàn)階段的主要研究方向。

行業(yè)先行者布局醫(yī)療、美容微針

目前，全球領(lǐng)先的微針給藥系統(tǒng)包括強(qiáng)生旗下的ALZA、3M、Zosano、碧迪醫(yī)療、LG、CosMED Pharmaceutical等國外領(lǐng)先企業(yè)。

ALZA是全球載藥技術(shù)先驅(qū)，于2001年被強(qiáng)生以123億美元高價(jià)收購。ALZA研發(fā)了Macroflux透皮給藥技術(shù)、隱型脂質(zhì)體 （ STEALTH Liposomes） 技術(shù)、OROS滲透技術(shù)和DUROS植入式滲透型給藥系統(tǒng)等7種透皮給藥技術(shù)，幫助生物活性大分子和小分子復(fù)合物的持續(xù)給藥，藥效長達(dá)數(shù)日到1個(gè)月。該公司還與加拿大生物制藥企業(yè)Theratechnologies合作，進(jìn)行甲狀腺素微針臨床研究。研究結(jié)果表明微針給藥的藥動學(xué)曲線與皮下注射相似，甲狀腺微針劑型將有望成為注射劑型的替代品。

Zosano是一家臨床階段的生物制藥公司，可使用專有的皮內(nèi)微針貼片系統(tǒng)對患者進(jìn)行治療劑和其他生物活性分子的系統(tǒng)管理。M207是Zosano的核心產(chǎn)品，是治療偏頭痛的一種新型佐米曲坦制劑。

3M通過與制藥和生物技術(shù)企業(yè)合作，聯(lián)合開發(fā)利用3M儲庫型微結(jié)構(gòu)透皮給藥技術(shù)（hMTS）的相關(guān)產(chǎn)品并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3M官網(wǎng)介紹，3M的儲庫型微結(jié)構(gòu)透皮給藥技術(shù)擁有可再生的皮內(nèi)傳輸、被證明可傳輸高達(dá)2毫升各種黏度制劑的能力優(yōu)勢，以及依賴活性藥成分的優(yōu)勢。3M主要研究空心微針、固體微針、給藥器，開發(fā)的hMTS已有較為成熟的應(yīng)用。

由于藥品和疫苗的研發(fā)、上市周期較長，不少企業(yè)開始將目光轉(zhuǎn)至一些研發(fā)周期較短的市場，比如消費(fèi)醫(yī)療也是微針技術(shù)應(yīng)用較廣泛的領(lǐng)域，常見的有微針植發(fā)、微針美容等。

克奧尼斯是微針技術(shù)應(yīng)用在醫(yī)美領(lǐng)域的明星品牌，隸屬于日本企業(yè)CosMED Pharmaceutical。

2001年，為了研究、開發(fā)和實(shí)時(shí)基于TTS（透皮治療系統(tǒng)）技術(shù)的產(chǎn)品，京都藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授神山文男及其多學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)合資成立了CosMED Pharmaceutical，致力于開發(fā)透皮吸收型藥物、化妝品以及醫(yī)用膠粘劑產(chǎn)品的解決方案。

神山文男為京都大學(xué)工學(xué)博士，從事高分子、臨床檢查系統(tǒng)及DDS、透皮吸收制劑研發(fā)達(dá)40余年，被譽(yù)為“世界無創(chuàng)透皮吸收技術(shù)先驅(qū)者及引導(dǎo)者”。

成立之初，CosMED主要研究流感疫苗和胰島素等高分子藥物注射的替代給藥方案，以減輕注射器反復(fù)注射給患者帶來的疼痛和皮膚病變危險(xiǎn)。隨著對微針技術(shù)研發(fā)的日趨深入，該公司發(fā)現(xiàn)微針技術(shù)在醫(yī)美領(lǐng)域也能取得理想效果。

制造微針的材料主要有金屬、硅、二氧化硅及可生物降解的聚合物等。不同材料的微針具有不同的特性和用途。2006年以前，微針多以金屬、硅等硬質(zhì)材料制成，存在破裂和殘留在皮膚中，以及藥物吸收不良的問題，且商業(yè)化尚未落地。CosMED 誕生了使用玻尿酸和膠原蛋白等可在皮膚內(nèi)溶解的物質(zhì)來制造“可溶性微針”的構(gòu)想。

隨后，CosMED開始了可溶性微針的研究。

可溶性微針是一種能安全有效地促進(jìn)藥物和有效成分滲入體內(nèi)的藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）。CosMED以具有高生物親和性的高分子玻尿酸作為基材，將藥劑和有效成分的混合物根據(jù)用途和目的成形為由數(shù)十至數(shù)百μm長的細(xì)針整列而成的片狀物。 通過粘到皮膚上，使針直接進(jìn)入皮膚內(nèi)部，并在內(nèi)部溶解和滲透。因此，與將藥劑涂到皮膚上相比，可溶性微針能更有效地將更多的有效成分傳遞到體內(nèi)。

經(jīng)過兩年的探索，CosMED成功開發(fā)出了使藥劑結(jié)晶在由皮膚本身成分的玻尿酸和膠原蛋白構(gòu)成的，肉眼幾乎不可見的超微細(xì)針中的“可溶性微針”技術(shù)（DDS，藥物釋放系統(tǒng)）。該系統(tǒng)將以皮膚中天然存在的透明質(zhì)酸為原料的微針粘貼在皮膚上，便能將高分子成分釋放到皮膚內(nèi)。

CosMED將這一技術(shù)被應(yīng)用到了研發(fā)上市周期更短的化妝品上，并于2008年在世界上率先確定了工業(yè)化制法，成功實(shí)現(xiàn)了商品化。同年，CosMED成立了高端化妝品品牌克奧尼斯（Quanis）。11月，世界首例微針化妝品上市。2014年8月，CosMED開始銷售克奧尼斯品牌化妝品。這一年，克奧尼斯系列產(chǎn)品微針注膚晶開始在中國銷售。

2017年，百洋醫(yī)藥集團(tuán)子公司樂葆健康與CosMED達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，引進(jìn)了全球首創(chuàng)無創(chuàng)可溶微針注入技術(shù)。樂葆健康成為CosMED可溶性微針貼中國區(qū)總代理。

CosMED官網(wǎng)顯示，該公司正與大阪大學(xué)、京都藥科大學(xué)共同開發(fā)應(yīng)用微針技術(shù)的藥物，使丙型肝炎和糖尿病治療藥物透皮洗手的“給藥貼片”，以及能夠接種流感疫苗的“粘貼性疫苗”。