8月以來，全球干燥綜合征治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)迎來密集里程碑事件。

先是8月11日，諾華宣布其研發(fā)的  Ianalumab在治療活動(dòng)性干燥綜合征的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（NEPTUNUS-1與NEPTUNUS-2）中取得成功，并計(jì)劃于近期遞交新藥上市申請(qǐng)；

緊接著在8月13日，榮昌生物的泰它西普也緊隨其后3期臨床試驗(yàn)成功，并于9月在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)，有望成為全球首款獲批用于干燥綜合征治療的藥物。

種種跡象表明，干燥綜合征這一自身免疫疾病領(lǐng)域的大藍(lán)海，即將迎來破冰的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

/ 01 /自免大藍(lán)海

干燥綜合征，無疑是自身免疫疾病領(lǐng)域當(dāng)之無愧的“大藍(lán)海”。

首先，其患病群體規(guī)模廣泛。干燥綜合征（）是風(fēng)濕免疫科臨床中最常見的系統(tǒng)性自身免疫病之一。我國(guó)的發(fā)病率為（6~12）/10萬人，患病率達(dá)16~339/10萬人，據(jù)此推算，國(guó)內(nèi)目前干燥綜合征患者基數(shù)已超450萬。

其次，治療需求相對(duì)明確。干燥綜合征以“干澀”為起始癥狀，疾病前期主要表現(xiàn)為唾液腺、淚腺分泌功能受損，具體癥狀為眼部或口鼻干澀；但隨著病情持續(xù)發(fā)展，后期會(huì)累及多臟器、多系統(tǒng)，出現(xiàn)全身癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至可能并發(fā)淋巴瘤，疾病進(jìn)展后果不容小覷，這也對(duì)應(yīng)了明確的治療需求。

但遺憾的是，當(dāng)前干燥綜合征的治療選擇極為有限。

干燥綜合征通常分為原發(fā)性干燥綜合征（pSS）和繼發(fā)性干燥綜合征（sSS），目前相關(guān)藥物研發(fā)主要集中于原發(fā)性干燥綜合征（pSS）領(lǐng)域。

從現(xiàn)有用藥來看，說明書明確標(biāo)注干燥綜合征適應(yīng)癥的藥物十分匱乏，且多為治標(biāo)不治本之策。截至目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何一款針對(duì)干燥綜合征的創(chuàng)新療法；在國(guó)內(nèi)，說明書明確適用于干燥綜合征的藥物也僅有三類：眼部對(duì)癥治療藥物、促進(jìn)腺體分泌的藥物（如毛果蕓香堿、環(huán)戊硫酮/茴三硫），以及可用于治療全身癥狀及系統(tǒng)受累的重組人白細(xì)胞介素2。

臨床實(shí)踐中，干燥綜合征的超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在，但所用藥物也多為傳統(tǒng)藥物，療效有限。

這一現(xiàn)狀更凸顯了研發(fā)干燥綜合征新療法的迫切性，也對(duì)應(yīng)了能夠率先突圍藥物的想象空間。

/ 02 /率先突圍的路徑

長(zhǎng)期以來，B細(xì)胞一直被視為干燥綜合征干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

在原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病過程中，B細(xì)胞可分泌促炎性細(xì)胞因子，并向T細(xì)胞呈遞抗原。PSS  患者的腺體組織中會(huì)出現(xiàn)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)或異位生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)會(huì)促進(jìn)自身免疫反應(yīng)，破壞腺體組織；此外，PSS患者在自身免疫性B細(xì)胞發(fā)生多克隆活化后，還可能進(jìn)一步發(fā)展為淋巴瘤。

而諾華與榮昌生物在該領(lǐng)域的突破，均印證了這一靶點(diǎn)的重要性。

諾華的  Ianalumab是一款靶向B淋巴細(xì)胞活化因子受體（BAFF-R）的單克隆抗體。BAFF-R  作為B細(xì)胞表面的受體，與B細(xì)胞活化因子（BAFF）結(jié)合后，會(huì)啟動(dòng)非經(jīng)典 NF-B2及 PI3K/AKT等信號(hào)通路，這些通路對(duì)B細(xì)胞的分化、成熟與存活至關(guān)重要。而 Ianalumab 可通過與BAFF受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞的激活與存活。

其在干燥綜合征治療中的對(duì)癥潛力已得到確切驗(yàn)證。目前，NEPTUNUS-1與  NEPTUNUS-2兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)尚未公布，但此前的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，所有Ianalumab 組患者的ESSDAI評(píng)分均較基線有所下降。

ESSDAI 評(píng)分是評(píng)估干燥綜合征疾病活動(dòng)度的重要指標(biāo)，由多項(xiàng)評(píng)估要素構(gòu)成，該試驗(yàn)中入組患者的 ESSDAI平均分為15.48±9.16分；其中，2期臨床試驗(yàn)中，300mg劑量組（3期劑量）的改善最為顯著，經(jīng)安慰劑校正后的最小二乘均值變化為-1.92（p=0.092）。

與 Ianalumab類似，榮昌生物的泰它西普也是一款靶向B細(xì)胞的藥物。作為雙靶向融合蛋白，它能夠同時(shí)靶向B細(xì)胞刺激因子（BLyS）與增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），而BLyS與APRIL、均為調(diào)控B細(xì)胞功能的關(guān)鍵因子。

目前，泰它西普的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)同樣尚未公布，但2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)安慰劑調(diào)整的最小二乘法分析結(jié)果表明，泰它西普160mg組患者在治療第24周時(shí)，ESSDAI評(píng)分較基線的變化值為-4.3。

在2期臨床試驗(yàn)中，泰它西普也已展現(xiàn)出優(yōu)異的療效與良好的安全性，因此在《B細(xì)胞靶向藥物治療風(fēng)濕免疫病中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》中，該藥被直接推薦用于干燥綜合征的治療，成為該共識(shí)中唯一一個(gè)適應(yīng)證/應(yīng)用指征明確包含干燥綜合征的B細(xì)胞靶向藥物。

未來，Ianalumab與泰它西普均會(huì)陸續(xù)公布3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，最終臨床性能也將全面呈現(xiàn)。但無論如何，靶向B細(xì)胞無疑是當(dāng)前干燥綜合征治療領(lǐng)域極具關(guān)注價(jià)值的方向。

/ 03 /期待進(jìn)一步爆發(fā)

接下來，干燥綜合征領(lǐng)域顯然值得期待。

押注這一領(lǐng)域的藥企不在少數(shù)，作用機(jī)制也各不相同。

JAK抑制劑方面，包括filgotinib、托法替布、巴瑞替尼等，可通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路減少干擾素的產(chǎn)生。在原發(fā)性干燥綜合征的相關(guān)試驗(yàn)中，filgotinib在部分患者中顯示出ESSDAI的改善趨勢(shì)，托法替布和巴瑞替尼的試驗(yàn)?zāi)壳罢�在進(jìn)行中。

TYK2抑制劑方面，如氘可來昔替尼，可通過抑制TYK2減少干擾素的產(chǎn)生，同時(shí)還可影響IL-23和IL-12信號(hào)通路。氘可來昔替尼在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的2期試驗(yàn)中顯示出對(duì)干擾素和B細(xì)胞通路的抑制作用，以及臨床癥狀的改善，目前其用于治療pSS的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

這也意味著，從“破冰”到療效的逐步提升，是可以預(yù)見的。

如果Ianalumab與泰它西普相繼獲批并開始商業(yè)化，其超預(yù)期的市場(chǎng)表現(xiàn)將進(jìn)一步吸引更多藥企入局，正如當(dāng)前MASH領(lǐng)域所展現(xiàn)的那樣。

可以預(yù)見，未來干燥綜合征領(lǐng)域有望催生新一代“藥王”。

       原文標(biāo)題 : 又一個(gè)自免大藍(lán)海要破冰了