中國醫(yī)藥創(chuàng)新從“跟跑”到“領(lǐng)跑”

有點(diǎn)數(shù)·數(shù)字經(jīng)濟(jì)工作室原創(chuàng)

作   者 | 有叔

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創(chuàng)新藥研發(fā)，是一條全球強(qiáng)國都在競逐的賽道。要想做出世界首創(chuàng)的化學(xué)藥，往往需要投入十幾年甚至幾十年的時間。從1999年開始，海歸科學(xué)家陳庚輝專注這一件事，逐步成為創(chuàng)新藥研制和產(chǎn)業(yè)化的巔峰人物：他帶領(lǐng)團(tuán)隊實現(xiàn)了創(chuàng)新藥從發(fā)現(xiàn)、基礎(chǔ)研究、臨床研究、注冊、命名、產(chǎn)業(yè)化、上市、進(jìn)入醫(yī)保目錄等一條龍全產(chǎn)業(yè)鏈的輝煌成就。

近期推向市場的澤立美乳膏是全球首個被批準(zhǔn)用于2歲以上兒童和成人特應(yīng)性皮炎治療的芳香烴受體(AhR)調(diào)節(jié)劑。陳庚輝團(tuán)隊研發(fā)的這款藥物在中國獲批20天后，美國FDA也批準(zhǔn)了該藥物同一適應(yīng)癥的上市申請，標(biāo)志著中國AhR創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域走在了全球前列。

靈感閃現(xiàn)，小分子能治頑疾

被業(yè)內(nèi)人士譽(yù)為“牛人中的牛人”的陳庚輝，1963年出生于湖南，1988年大學(xué)畢業(yè)工作5年后，他到加拿大留學(xué)，攻讀生物學(xué)碩士研究生并獲得碩士學(xué)位。緊接著，又于1993年9月攻讀生物學(xué)博士學(xué)位，三年后，陳庚輝獲得博士學(xué)位。

攻讀博士期間，陳庚輝博士團(tuán)隊從土壤線蟲的共生細(xì)菌代謝產(chǎn)物中分離出來一種對超級細(xì)菌有極強(qiáng)作用的小分子化合物，這就是后來的本維莫德。該小分子且具備良好的皮膚滲透性，根據(jù)其生物學(xué)活性，該化合物最終被用來研究治療銀屑病。

民間常將銀屑病稱為“牛皮癬”，全世界有上億患者，國內(nèi)近700萬。中醫(yī)有句古話，“內(nèi)不治喘，外不治癬”，用來比喻這兩種疾病難以治療。作為慢性皮膚性疾病，銀屑病容易反復(fù)發(fā)作，較難根治。過去，治療銀屑病的外用藥主要為糖皮質(zhì)激素、以卡泊三醇為代表的維生素D3衍生物，但它的使用也有潛在副作用。

彼時，沿著前人思路，陳庚輝也曾想過將發(fā)現(xiàn)的化合物制成體內(nèi)用藥，但在隨后研究中他發(fā)現(xiàn)，藥品在進(jìn)入人體后會被很快代謝，難以發(fā)揮出理想效果。那該如何解決代謝障礙呢？此時陳庚輝腦中靈感閃現(xiàn)：代謝快意味著系統(tǒng)的暴露量低，產(chǎn)生副作用的可能性或許會變小。團(tuán)隊成員一拍即合——將這款藥改為皮膚外用，將它天然的缺點(diǎn)變成優(yōu)點(diǎn)，加上化合物分子小且具有脂溶性，更容易被皮膚吸收。

1999年，陳庚輝與同窗李建雄及其導(dǎo)師韋伯斯特正式在加拿大創(chuàng)立公司，拿到本維莫德的專利，開始對其進(jìn)行研發(fā)。一年后，陳庚輝回國前往深圳創(chuàng)辦藥企，在中加之間同步開展研究。2003年，非典肆虐全球，給公共衛(wèi)生防疫體系帶來一場巨大挑戰(zhàn)，生物醫(yī)藥的研發(fā)得到了更多的關(guān)注，陳庚輝在加拿大創(chuàng)辦的公司也得到了迅速發(fā)展，于2005年在多倫多股票市場上市交易，將目光投向新藥研發(fā)。

2009年，在陳庚輝首次創(chuàng)業(yè)的第10個年頭，他拿到了本維莫德在中國的藥物臨床批件。那一年，他離開加拿大，全身心回國創(chuàng)業(yè)，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)。

20年如一日，跑贏創(chuàng)新藥的馬拉松

創(chuàng)新藥研發(fā)是一個龐大的系統(tǒng)工程，對技術(shù)和資金都有很高的要求，全世界新藥研發(fā)大概每年投入700億美元，一般只能收獲40個左右新藥的審批回饋。“沒有持之以恒的創(chuàng)新精神，根本沒辦法堅持下去�！标惛�輝認(rèn)為，創(chuàng)新藥研發(fā)一定要有原始創(chuàng)新做基礎(chǔ)，并持之以恒地堅持下去。常規(guī)的思路只能得到常規(guī)的結(jié)果，新藥研發(fā)動輒十幾年二十多年，甚至把自己的一輩子都搭進(jìn)去，所以一定要高度創(chuàng)新。

回國創(chuàng)業(yè)伊始，做研究員出身的陳庚輝經(jīng)歷過身份轉(zhuǎn)變的“陣痛”。藥物研發(fā)是一場“馬拉松”，在國外常常是一隊人馬做一小段再交給下一隊，但國內(nèi)創(chuàng)業(yè)有所不同，從發(fā)明創(chuàng)造到臨床檢驗，從找專家到找資金，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊要一口氣自己跑完這場馬拉松。

從2009年到2016年，陳庚輝埋頭扎進(jìn)了臨床試驗，他邀請北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科主任張建中擔(dān)任本維莫德臨床試驗的牽頭人，合計超過1200例患者參加了總共三期的臨床試驗。令他們驚喜的是，相較此前外用藥停藥后很快復(fù)發(fā)，本維莫德的復(fù)發(fā)率低、緩解期更長。

2016年8月，本維莫德正式提交注冊申請。臨床研究時期堆成一座小山的藥劑盒，以及早已高出陳庚輝一個頭的資料文件，裝滿了六個大箱子，接受監(jiān)管機(jī)構(gòu)的數(shù)輪嚴(yán)格審查、核查。2019年夏天，這六大箱文件蛻變成一紙證書。在“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項持續(xù)支持下，本維莫德經(jīng)優(yōu)先審評審批程序，獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于局部治療成人尋常型銀屑病。

2019年8月，在北京開具了本維莫德的全國首張?zhí)幏�，陳庚輝20年的心血終于開花結(jié)果�！坝袀�很有意思的現(xiàn)象，從申請臨床到完成注冊，材料是越來越多，但你會看到有一個東西越來越少，那就是我頭上的頭發(fā)。從滿頭黑發(fā)的年輕人，到藥物申請注冊完成的時候，我的頭發(fā)已經(jīng)基本上掉光了�！标惛�輝也有了開玩笑的心情。

本維莫德作為一種非激素類小分子藥，在既往的藥物分子中沒有記錄，是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全球首創(chuàng)一類原研新藥�！拔覈�2010—2020年上市的1404個新藥中，僅有3個一類原研新藥，本維莫德是其中唯一走向國際的、被國際認(rèn)可的新藥�！焙献鲗＜覐埥ㄖ薪榻B，2022年，國際知名藥企購買其海外開發(fā)權(quán)的同藥物也順利在美國上市，成了25年來美國首次推出針對銀屑病的外用新型化學(xué)藥。國際皮膚科同行認(rèn)為，本維莫德是繼1980年維生素D3衍生物上市以來又一個劃時代的新藥。可以說，該藥物改變了全球銀屑病的治療格局。

到目前為止，我國先批準(zhǔn)上市而后美國FDA才批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥，這是第一個。這也被業(yè)內(nèi)視為我國創(chuàng)新藥研制的天花板，充分表明了我國藥品審批審評，不管是速度、效率，還是水平，在這方面已領(lǐng)先國際。

以仁愛之心，持續(xù)開掘“醫(yī)藥金礦”

用20年光陰，找到一個“金礦”，對很多新藥研發(fā)人員來說足以慰籍，而陳庚輝認(rèn)為這只是找到金礦一角。在他看來，本維莫德治療銀屑病就好比金礦中的一種貴金屬，還有其他很多貴金屬值得挖掘。本維莫德這類藥物的特性，可以用在皮膚科、消化科、呼吸科很多疾病的治療上。作為國際免疫小分子新藥領(lǐng)域開拓性領(lǐng)軍人物，陳庚輝相信這類藥物的前景非常廣闊，預(yù)計未來10到15年全球?qū)⒂谐�過6億名患者從中獲益。

對于馬拉松式的新藥研發(fā)來說，仁愛之心是很重要的驅(qū)動力。陳庚輝在做本維莫德治療銀屑病的臨床II期試驗時，曾經(jīng)看到過一條新聞——杭州一位公交車司機(jī)因為得了銀屑病非常痛苦，開車上大橋，然后自己下車直接跳進(jìn)了錢塘江，雖然當(dāng)時被人救了起來，但可能因為太痛苦，后來還是跳江自盡，離開人世。這條新聞讓陳庚輝認(rèn)識到開發(fā)銀屑病新藥，對拯救700多萬銀屑病患者的健康甚至生命有多么重要的意義。

2021年，陳庚輝在上海張江帶領(lǐng)澤德曼醫(yī)藥，開發(fā)下一代芳香烴受體調(diào)節(jié)劑，要治療的頑疾指向了特應(yīng)性皮炎。

特應(yīng)性皮炎是西醫(yī)名稱，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)用語“濕疹”是大家更為熟悉的民間俗稱。特應(yīng)性皮炎是一種常見慢性炎癥性瘙癢性皮膚病，以干燥、瘙癢和慢性濕疹樣皮損為主要特征，患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，還容易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響身心健康和生活質(zhì)量。

《中國特應(yīng)性皮炎患者生存狀況調(diào)研報告》曾提到，過半數(shù)受訪特應(yīng)性皮炎患者的第一次確診年齡小于20歲，且年齡越小發(fā)病率越高。據(jù)估計，我國特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)7000萬-8000萬左右，其中兒童/青少年占比40%左右；輕癥患者75%-80%左右。陳庚輝的女兒患有特應(yīng)性皮炎，這恐怕也是他研發(fā)這類藥物的一點(diǎn)“私心”。

在此前的皮膚病藥物研發(fā)基礎(chǔ)上，這次針對特應(yīng)性皮炎的藥物研發(fā)顯得順利很多�！拔覀兪�2021年10月初到國家藥審中心咨詢，國家藥審中心11月就給我們開了咨詢會，這還是在疫情居家辦公情況下�！标惛�輝回憶道，在權(quán)威專家張建中帶領(lǐng)下，團(tuán)隊在三十多家醫(yī)院啟動臨床，僅短短3個月就入組了270例病例。為期1年的長期研究中，澤立美治療組停藥后，無復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。雖然特應(yīng)性皮炎賽道競爭者不少，但澤立美乳膏在療效和安全性上都有明顯優(yōu)勢。

大模型助力，多維度拓展研發(fā)

“中美的確證性臨床方案相同，從臨床試驗啟動到最終獲批上市，我們總用時523天，美國用時1198天，中國用時不到美國一半�！标惛�輝介紹，澤立美乳膏于2023年12月完成上市申請受理，2024年1月納入優(yōu)先審批，2024年11月獲批上市，用于治療2歲以上兒童和成人特應(yīng)性皮炎（濕疹）。

與本維莫德的情況相似，澤立美在中國獲批20天后，美國FDA也批準(zhǔn)了該藥物同一適應(yīng)癥的上市申請，中國在AhR創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域再次走在了全球前面。

澤立美還有一點(diǎn)非凡之處：適用人群從低齡兒童到成人的濕疹外用藥，這是首次批準(zhǔn)。新藥研發(fā)過程中，通常先要證明藥品對成人療效好安全性高，然后才能進(jìn)行兒童群體的研究，但澤立美不是，對2歲以上兒童和成人的研究是同步的，這在研發(fā)和監(jiān)管方面有很大突破。

這種突破是如何實現(xiàn)的呢？陳庚輝認(rèn)為，公司吸引了全球一流的團(tuán)隊，從基礎(chǔ)藥學(xué)到臨床研究，都有非常強(qiáng)大的實力，團(tuán)隊嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)分析、與眾不同的臨床設(shè)計、藥監(jiān)部門開放科學(xué)和高效的態(tài)度，集體的智慧才能科學(xué)、高效、快速地把研究做完。

每支定價980元的澤立美不僅在技術(shù)上實現(xiàn)全周期成本優(yōu)化，且具有硬核商業(yè)價值體現(xiàn)。作為首個AhR靶點(diǎn)“全球新藥”，澤立美的價格是美國同藥物定價的38%。盡管澤立美的國內(nèi)定價遠(yuǎn)低于外國同類藥品，但按創(chuàng)新藥典型的10年市場獨(dú)占期測算，澤立美至少需要年銷35萬支才能實現(xiàn)盈虧平衡。

對此陳庚輝并不擔(dān)心，因為AhR不是一個孤立的靶點(diǎn)，而是一條技術(shù)路線。在浦東張江澤德曼的實驗室內(nèi)，澤德曼的生物計算大模型正不斷進(jìn)化。該平臺已整合超過50萬組學(xué)數(shù)據(jù)，能夠以92%的準(zhǔn)確率預(yù)測白癜風(fēng)患者對AhR藥物的響應(yīng)差異。

這一技術(shù)平臺的應(yīng)用已拓展至多個維度：從早期化合物篩選到個性化用藥方案制定，從劑型優(yōu)化到臨床受試者分層，技術(shù)的持續(xù)迭代，使得澤德曼在AhR靶點(diǎn)上的先發(fā)優(yōu)勢不斷擴(kuò)大。目前，澤德曼已形成針對特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、斑禿、潰瘍性結(jié)腸炎等其他多個適應(yīng)癥的研發(fā)管線。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和適應(yīng)癥的拓展，AhR靶點(diǎn)技術(shù)平臺的商業(yè)價值將進(jìn)一步釋放。

結(jié) 語

從濕疹治療起步，到千億市場的布局，陳庚輝以澤德曼為例，用實踐為創(chuàng)新藥企的發(fā)展提供了新范式。

真正的創(chuàng)新不應(yīng)局限于單一產(chǎn)品，而應(yīng)致力于構(gòu)建具有持續(xù)創(chuàng)新能力的平臺體系，這正是中國醫(yī)藥創(chuàng)新從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的關(guān)鍵所在。

       原文標(biāo)題 : 他研發(fā)的新藥，改寫了全球皮膚病的治療格局 | 有故事