星形膠質(zhì)細(xì)胞中未被深入研究的 SIRT2 酶，或是破解阿爾茨海默病多分子毒性作用機(jī)制的關(guān)鍵突破口。

韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院

4月14日

韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院（Institute for Basic Science，IBS）認(rèn)知與社會(huì)性研究中心 C Justin Lee 主任領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)取得重要突破，發(fā)現(xiàn)了一種此前未被認(rèn)知的酶——SIRT2，該酶在阿爾茨海默�。ˋD）相關(guān)的記憶損傷機(jī)制中扮演核心角色。

研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)過(guò)量分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA），直接加速認(rèn)知能力下降，而 SIRT2 酶在這一過(guò)程中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。該研究首次揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝異常與神經(jīng)元功能障礙之間的新關(guān)聯(lián)，為開(kāi)發(fā)針對(duì)阿爾茨海默病病理機(jī)制的創(chuàng)新療法提供了潛在靶點(diǎn)。研究發(fā)表在《分子神經(jīng)退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）雜志上。

研究于2025年1月15日發(fā)表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影響因子：15.1）雜志上

研究人員發(fā)現(xiàn)，曾被簡(jiǎn)單視為神經(jīng)元"輔助細(xì)胞"的星形膠質(zhì)細(xì)胞，在疾病進(jìn)程中通過(guò)復(fù)雜的代謝反應(yīng)深刻影響認(rèn)知功能。當(dāng)阿爾茨海默病標(biāo)志性病理特征 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊形成時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)反應(yīng)性改變，試圖通過(guò)自噬作用吞噬斑塊，并通過(guò)尿素循環(huán)進(jìn)行降解。

然而這種看似保護(hù)性的清除機(jī)制卻引發(fā)雙重毒性連鎖反應(yīng)：一方面，斑塊降解過(guò)程導(dǎo)致抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA）的過(guò)量生成，形成全腦范圍的神經(jīng)抑制狀態(tài)，直接損害記憶功能；另一方面，代謝通路中產(chǎn)生過(guò)氧化氫（HO）等毒性副產(chǎn)物，加劇神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性病變。

為破解這一病理惡性循環(huán)，IBS 團(tuán)隊(duì)采用多模態(tài)研究策略，結(jié)合分子分析、顯微成像和電生理技術(shù)，首次揭示 SIRT2 和 ALDH1A1 兩種關(guān)鍵酶在介導(dǎo) GABA 毒性中的作用機(jī)制。該研究創(chuàng)新意義在于：

闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞從"神經(jīng)保護(hù)者"到"毒性介導(dǎo)者"的角色轉(zhuǎn)換機(jī)制

發(fā)現(xiàn) GABA 過(guò)量生成的具體酶促通路

為開(kāi)發(fā)選擇性阻斷 GABA 毒性而不影響正常腦功能的治療策略提供理論依據(jù)

該研究突破了傳統(tǒng)"神經(jīng)元中心論"的阿爾茨海默病研究范式，為制定針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝異常的精準(zhǔn)干預(yù)方案開(kāi)辟了新方向。

阿爾茨海默病中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)自噬攝取并分解淀粉樣斑塊，自噬導(dǎo)致尿素循環(huán)和腐胺- γ -氨基丁酸生成上調(diào)。這會(huì)導(dǎo)致GABA和有毒HO的產(chǎn)生增加，從而抑制神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡（左）。SIRT2是GABA產(chǎn)生通路中的最后一種酶（右）。抑制SIRT2可減少GABA，挽救神經(jīng)元抑制和記憶喪失，但會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生HO，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡

研究揭示，SIRT2 蛋白在經(jīng)典 AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞以及已故患者腦組織中均呈現(xiàn)異常高表達(dá)。主要作者、IBS 博士后研究員 Mridula Bhalla 指出："當(dāng)我們特異性抑制 AD 模型小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞 SIRT2 表達(dá)時(shí)，觀察到短期工作記憶（Y型迷宮實(shí)驗(yàn)）部分恢復(fù)，同時(shí) GABA 生成量顯著下降。"

然而值得注意的是，這種干預(yù)僅改善即時(shí)工作記憶，而對(duì)空間記憶（新物體位置識(shí)別測(cè)試）未產(chǎn)生明顯影響。Bhalla 表示："盡管預(yù)期 GABA 釋放會(huì)減少，但記憶恢復(fù)的局限性令人興奮又困惑，這意味著還存在其他未被揭示的機(jī)制。"

進(jìn)一步研究顯示，SIRT2 作用于 GABA 合成通路的最終環(huán)節(jié)，而 HO 的產(chǎn)生則發(fā)生在代謝過(guò)程的更早階段。因此即使抑制 SIRT2，星形膠質(zhì)細(xì)胞仍可能持續(xù)生成并釋放 HO。Lee 主任解釋："實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SIRT2 抑制雖降低 GABA 水平，但 HO 的產(chǎn)生并未停止，提示神經(jīng)退行性病變可能通過(guò)不同通路繼續(xù)發(fā)展。"

通過(guò)確定 SIRT2 和 ALDH1A1 為下游靶點(diǎn)，研究人員首次實(shí)現(xiàn)選擇性阻斷 GABA 毒性而不影響 HO 水平的精準(zhǔn)調(diào)控。Lee 主任強(qiáng)調(diào)該突破的重要性："既往 AD 研究主要使用 MAOB 抑制劑，這類藥物會(huì)同時(shí)阻斷 GABA 和 HO 的產(chǎn)生。而我們新發(fā)現(xiàn)的酶促通路位于 MAOB 下游，為單獨(dú)研究 GABA 和 HO 在神經(jīng)退行疾病中的獨(dú)立作用提供了可能。"

盡管 SIRT2 對(duì)神經(jīng)退行性病變的直接作用有限，不宜作為單一藥物靶點(diǎn)，但該研究為開(kāi)發(fā)針對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了重要理論依據(jù)。通過(guò)解析不同毒性代謝產(chǎn)物的獨(dú)立貢獻(xiàn)，未來(lái)或可設(shè)計(jì)出多機(jī)制協(xié)同作用的組合療法。

創(chuàng)立于2011年的韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院

參考文獻(xiàn)

Source：Institute for Basic Science

Scientists identify key enzyme in Alzheimer's disease that links brain inflammation to memory loss

Reference：

Bhalla, M., Joo, J., Kim, D. et al. SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 20, 6 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-024-00788-8

       原文標(biāo)題 : 科學(xué)家們?cè)诎�爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)了將大腦炎癥與記憶喪失聯(lián)系起來(lái)的關(guān)鍵酶