前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種利用單克隆抗體選擇性靶向表達(dá)特定抗原的細(xì)胞，并遞送細(xì)胞毒性有效載荷的新型藥物，旨在最大限度地減少化療藥物的脫靶毒性。近年來，ADC在乳腺癌和其他惡性腫瘤中的成功試驗(yàn)表明，ADC可以有效地殺傷腫瘤細(xì)胞并限制毒性，在某些情況下可以取代傳統(tǒng)的化療。雖然這些藥物取得了顯著的成功，特別是在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，但幾乎所有接受ADC治療的晚期患者都會產(chǎn)生耐藥性。

潛在的耐藥性機(jī)制可以根據(jù)抗體偶聯(lián)藥物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類。分為抗原表達(dá)的變化、ADC的處理以及有效載荷變化的臨床前和臨床耐藥性機(jī)制。用這種方法對耐藥性機(jī)制進(jìn)行分類為未來的研究提供了方向，以進(jìn)一步了解這些機(jī)制和藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)，從而擴(kuò)大ADC的療效。

抗原表達(dá)的變化

在T-DM1的早期試驗(yàn)中，觀察到HER2表達(dá)更高、更均勻的腫瘤更有可能對治療產(chǎn)生反應(yīng)。鑒于HER2可能具有相當(dāng)異質(zhì)性的表達(dá)，需要一致更高HER2表達(dá)的藥物在HER2水平發(fā)生任何變化時都會遇到耐藥性。

這一假設(shè)的進(jìn)一步證據(jù)包括觀察到HER2+腫瘤在治療后表現(xiàn)出較低的HER2表達(dá)，并且更多的異質(zhì)性表達(dá)與更高的復(fù)發(fā)率和更低的生存率相關(guān)。一項(xiàng)針對接受新輔助T-DM1和帕妥珠單抗治療的早期HER2+乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療前存在的HER-2異質(zhì)性與治療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。在那些具有異質(zhì)性預(yù)處理活檢的患者中，沒有患者獲得病理學(xué)完全緩解（pCR），而55%的非異質(zhì)性患者在T-DM1和帕妥珠單抗的聯(lián)合作用下獲得pCR。

除了異常的抗原表達(dá)水平外，抗原與另一個細(xì)胞表面受體的二聚化可能能夠介導(dǎo)對ADC的耐藥性。NRG-1β，一種已知可引發(fā)HER2/HER3異二聚化的配體，在HER2擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞系亞群中抑制了TDM-1的細(xì)胞毒性活性。這種耐藥性可以通過添加帕妥珠單抗來克服，帕妥珠單抗是一種阻斷HER2/HER3二聚化和下游信號傳導(dǎo)的單克隆HER2抗體。TDM-1和Pertuzumab的組合在體外和體內(nèi)腫瘤異種移植物研究中均顯示出協(xié)同作用。

考慮到抗原異質(zhì)性在介導(dǎo)ADC耐藥性中的影響，未來解決這種耐藥性的策略可能包括具有雙重抗體的藥物（雙特異性ADC），以及增加抗原表達(dá)的聯(lián)合療法。

ADC的攝取和加工

另一種ADC耐藥性的假說涉及細(xì)胞內(nèi)攝取和加工的改變。ADC的復(fù)雜性，特別是與小分子相比，為出現(xiàn)耐藥性提供了許多可能的機(jī)會。

一種提出的機(jī)制是由于一些屏障導(dǎo)致對細(xì)胞的滲透減少，如細(xì)胞基底膜的增加。另一個提出的機(jī)制來自最近的臨床前研究，ADC確保特異性的一種機(jī)制是通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的在表達(dá)靶抗原的細(xì)胞中進(jìn)行內(nèi)吞攝取。在對T-DM1產(chǎn)生耐藥性的N89-TM細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)了另一種攝取機(jī)制，其中細(xì)胞使用小窩蛋白-1（CAV1）包被的囊泡，這可能導(dǎo)致效率降低。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤CAV1水平與T-DM1腫瘤攝取之間呈負(fù)相關(guān)。CAV1的遺傳或藥理學(xué)抑制增加了T-DM1的攝取，并在多種異種移植物模型中顯示出與T-DM1的協(xié)同作用。

此外，還發(fā)現(xiàn)對T-DM1具有耐藥的JIMT1-TM細(xì)胞系還顯示包括Rab5B、ATG9a和HTT在內(nèi)的蛋白質(zhì)的增加，這些蛋白質(zhì)介導(dǎo)溶酶體加工和囊泡的運(yùn)輸。在JIMT1-TM細(xì)胞系中，可裂解和不可裂解連接子的ADC在溶酶體中的共定位時間都比在親本細(xì)胞中長。與親本細(xì)胞相比，耐藥性細(xì)胞系的連接子-有效載荷代謝產(chǎn)物都減少了。

有效載荷

一些觀察到的耐藥機(jī)制涉及有效載荷本身，并且可以通過使用具有替代有效載荷的ADC來克服。例如，對含有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑有效載荷的ADC的耐藥性可能是由拓?fù)洚惷副磉_(dá)的變化或下游信號機(jī)制的變化驅(qū)動的。

在非霍奇金淋巴瘤的腫瘤模型中觀察到了這一點(diǎn)，其中將含有auristatin有效載荷的ADC改變?yōu)楹�有蒽環(huán)類有效載荷的ADCs導(dǎo)致對治療的響應(yīng)增加。類似地，在對T-DM1具有抗性的癌細(xì)胞中，這些細(xì)胞仍然對DS-8201a（T-DXd）敏感。

由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的ADC有效載荷的流出增加是另一種提出的耐藥機(jī)制。與親本細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在對T-DM1具有抗性的細(xì)胞中的表達(dá)增加，高達(dá)20-50倍。這是gemtuzumab ozogamicin（GO）耐藥性的一種機(jī)制，編碼ATP結(jié)合盒的ABCB1基因水平較低的患者對GO的反應(yīng)有所改善。

小結(jié)

雖然ADC的廣泛應(yīng)用為患者提供了新的治療選擇，但大多數(shù)腫瘤最終會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。鑒于ADC的復(fù)雜性，針對ADC的不同組件都可能涉及不同的耐藥機(jī)制。抗原表達(dá)減少、ADC運(yùn)輸和加工減少、對細(xì)胞毒性有效載荷的耐藥性以及藥物流出細(xì)胞的增加等機(jī)制都是潛在的靶向過程，可用于未來的藥物開發(fā)。優(yōu)化ADC的順序治療和聯(lián)合治療的研究有望為克服耐藥提供更多的線索，并促進(jìn)新的治療選擇，擴(kuò)大這些療法的臨床療效。

參考文獻(xiàn)：

1.Mechanismsof Resistance to Antibody-Drug Conjugates. Cancers (Basel).2023 Feb17;15(4):1278

       原文標(biāo)題 : 詳解ADC的耐藥機(jī)制