在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來(lái)勢(shì)洶洶；但在血液瘤領(lǐng)域，似乎有點(diǎn)力不從心。

ADC發(fā)跡于血液瘤。2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一款A(yù)DC藥物Mylotarg，就是用于治療急性髓系白血病。此后上市的多款A(yù)DC藥物，大部分也都是用于治療血液瘤。

只是，由于效果一般加之副作用問題，在血液瘤深耕的ADC，表現(xiàn)一直不溫不火。在第一三共的DS－8201成功之前，ADC領(lǐng)域也并不受關(guān)注。

最近一段時(shí)間，ADC在血液瘤領(lǐng)域，更是失敗連連。

先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市，接著又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問題，商業(yè)化無(wú)解而黯然退出市場(chǎng)。

看著ADC在血液瘤領(lǐng)域的一筆筆敗績(jī)，市場(chǎng)人士或許心生疑惑：ADC，到底能否玩轉(zhuǎn)血液瘤？

／ 01 ／實(shí)體瘤向前，血液瘤向后

在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC是當(dāng)之無(wú)愧的“頂流”產(chǎn)品。

以阿斯利康／第一三共的DS－8201為代表的ADC藥物，在過去一段時(shí)間內(nèi)不斷刷新著乳腺癌治療效果的上限，人們對(duì)ADC藥物的期待值也不斷被拉高。

即便如此，ADC也很難在腫瘤治療上通殺四方。在血液瘤這方天地，“頂流”ADC敗績(jī)頻頻。

2022年11月7日，葛蘭素史克宣布，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。在3期臨床試驗(yàn)中，Blenrep組和對(duì)照組的中位總生存期，分別為21．2和21．1個(gè)月，Blenrep單藥并沒能展示出更強(qiáng)的效果。

臨床試驗(yàn)失敗不久后，Blenrep迎來(lái)了生命的終點(diǎn)。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據(jù)FDA的要求，啟動(dòng)撤回Blenrep的上市許可。

這還只是ADC在血液瘤領(lǐng)域失敗的開始。

2023年伊始，又傳來(lái)了阿斯利康的ADC藥物L(fēng)umoxiti攻占血液瘤失敗的消息。

Lumoxiti是一款針對(duì)CD22的ADC藥物，2018年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過2次既往全身治療的復(fù)發(fā)性或難治性毛細(xì)胞白血病成人患者。

不過，自上市后Lumoxiti的臨床使用率非常低。2021年7月，阿斯利康表示出于商業(yè)原因，在歐盟提出Lumoxiti撤市申請(qǐng)。

而這一次，阿斯利康在更大的美國(guó)市場(chǎng)做出了相同的決策。阿斯利康表示，將在2023年7月前，將Lumoxiti永久撤出美國(guó)市場(chǎng)。

雖然對(duì)于Lumoxiti撤市的原因，阿斯利康表示與完全性或有效性無(wú)關(guān)，而是出于商業(yè)化的考量。但實(shí)際上，Lumoxiti退市與安全性、有效性脫不開關(guān)系。

在臨床試驗(yàn)中，有高達(dá)10％的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而永久停藥，最常見的不良反應(yīng)是溶血性尿毒癥。為了提醒該藥物的不良反應(yīng)，F(xiàn)DA給其打上了黑框警告；在療效方面，Lumoxiti也并未展現(xiàn)出比現(xiàn)有療法更多的優(yōu)勢(shì)。因此，Lumoxiti銷量低迷也就不難理解了。

當(dāng)然，不管Lumoxiti真實(shí)的退市原因是什么，對(duì)于ADC在血液瘤領(lǐng)域的征途來(lái)說(shuō)，這都不是一個(gè)好消息。

事實(shí)上，回看ADC藥物過去的發(fā)展歷程，幾乎所有針對(duì)血液瘤所研發(fā)的ADC表現(xiàn)都不算驚艷。

這些藥物的落寞，也揭示著ADC在血液瘤領(lǐng)域遭遇了重大的挑戰(zhàn)。

那么，問題來(lái)了，為什么在實(shí)體瘤領(lǐng)域如此強(qiáng)悍的ADC，到了血液瘤領(lǐng)域卻頻頻受挫？

／ 02 ／是ADC不行，還行其他藥物太能打？

到底是ADC不行，還是其他血液瘤藥物太能打？答案或許是二者皆有。

眾所周知，ADC藥物被受詬病的一點(diǎn)便是，其細(xì)胞毒性藥物所帶來(lái)的副作用，導(dǎo)致藥物的治療窗口較窄。

不少ADC藥物，都會(huì)選擇降低藥物使用量來(lái)限制藥物副作用的發(fā)生，但同時(shí)，劑量的減少也使得藥物的有效性大打折扣。MGTA－117便是典型。

2022年12月20日，美國(guó)藥企Magenta宣布，由于在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了劑量限制性毒性問題，將停止靶向CD117的ADC藥物用于治療復(fù)發(fā)／難治性急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的I／II期劑量遞增臨床試驗(yàn)。

由于擔(dān)憂MGTA－117的安全性和有效性問題，消息公布后，Magenta股價(jià)大跌52％。

除了治療血液瘤的ADC藥物本身不夠爭(zhēng)氣，后來(lái)者的表現(xiàn)也讓ADC壓力山大。

過去，ADC選擇率先在血液瘤領(lǐng)域攻城拔寨的原因，是血液瘤藥物研發(fā)相對(duì)于實(shí)體瘤更為容易。

由于實(shí)體瘤周圍的腫瘤微環(huán)境具有免疫抑制能力的細(xì)胞，抑制藥物發(fā)揮作用；且實(shí)體瘤的異質(zhì)性很強(qiáng)，也就是說(shuō)這些腫瘤細(xì)胞具有不同的抗原和特征。這些因素都使得實(shí)體瘤藥物研發(fā)難度較高。

而在血液瘤里，包括CD22等相關(guān)靶點(diǎn)都在血液瘤中高表達(dá)，因此藥物能直接起到很好的治療效果。

也正是由于研發(fā)較為容易，使得新興技術(shù)爭(zhēng)先攻克血液瘤。當(dāng)下，針對(duì)血液瘤的新興療法不斷問世，比如CAR－T療法、雙抗療法，改變了血液瘤的治療格局。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，不是ADC不夠強(qiáng)，而是血液瘤領(lǐng)域新技術(shù)玩家太強(qiáng)，直接對(duì)ADC造成了“降維”打擊。

在這種情況下，ADC在血液瘤的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)不再明顯。

這一點(diǎn)，BCMA靶點(diǎn)是最具代表性的。仍然以Blenrep為例，根據(jù)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受2．5mg／kg劑量的Blenrep單藥治療13個(gè)月后，32％的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解（ORR）。

再來(lái)看靶向BCMA CAR－T療法carvykti的表現(xiàn)。在臨床二期試驗(yàn)中，carvykti的客觀緩解率達(dá)到了98％，更有78％的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）。這意味著，carvykti幾乎對(duì)所有患者都有作用。

沒有對(duì)比就沒有傷害，在療效方面，ADC簡(jiǎn)直被CAR－T完虐。

雙抗雖然療效不及CAR－T，但對(duì)比ADC仍然還是有優(yōu)勢(shì)的。拿BCMA／CD3雙抗Tecvayli來(lái)說(shuō)，針對(duì)在既往接受過多線治療的患者客觀緩解率達(dá)到61．8％，28．2％的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。

在血液瘤競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手不斷升級(jí)的情況下，仍然站在原地的ADC自然難以應(yīng)對(duì)。

／ 03 ／血液瘤，有沒有ADC的位置？

在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC是當(dāng)之無(wú)愧的明星產(chǎn)品。也正因此，藥企對(duì)ADC信心十足，圍繞著各個(gè)靶點(diǎn)、各個(gè)適應(yīng)癥廣泛布局，試圖讓ADC稱霸所有領(lǐng)域。

但很明顯，ADC藥物并非多面手。安全性和療效的困擾，加之激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，使得ADC難以在血液瘤領(lǐng)域，重現(xiàn)在實(shí)體瘤領(lǐng)域的輝煌。

當(dāng)然，這也并不意味著，藥企要就此放棄ADC在血液瘤領(lǐng)域的布局。

畢竟，血液瘤市場(chǎng)想象空間不小。據(jù)IMARC數(shù)據(jù)，2021年全球血液惡性腫瘤市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到501億美元，2027年這一數(shù)字將達(dá)到912億美元。

并且，血液瘤領(lǐng)域重磅炸彈藥物不少。2021年全球藥品銷售額前二十名的藥物中，5款腫瘤藥物中血液瘤治療藥物占據(jù)了3個(gè)席位。

面對(duì)這樣一塊流淌著奶和蜜的領(lǐng)域，藥企自然不能輕易放棄。事實(shí)上，在血液瘤領(lǐng)域ADC仍有發(fā)揮作用的空間。

對(duì)于血液瘤來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)是難以逃脫的問題。而ADC與化療、免疫治療的機(jī)制并不相同，在血液瘤的末線治療中，ADC或許仍能占據(jù)一席之地。

此外，雖然雙抗、CAR－T療法來(lái)勢(shì)洶洶，但也都有各自的局限性。比如，CAR－T、雙抗治療價(jià)格都不便宜，CAR－T還有著流程復(fù)雜、缺少現(xiàn)貨等問題。比較來(lái)看，只有ADC的技術(shù)準(zhǔn)入門檻最低、可及性最好。這些，或許都可以成為ADC在血液瘤領(lǐng)域突圍的武器。

即便如此，在血液瘤領(lǐng)域的眾多強(qiáng)者面前，ADC藥物想要找到一條生路也很難。這需要藥企用更理性的思考、更精密的臨床試驗(yàn)，去找出ADC在血液瘤領(lǐng)域最合適的位置。

       原文標(biāo)題 : 打擊接二連三，ADC玩不轉(zhuǎn)血液瘤