內(nèi)吞作用對ADC藥物靶向受體機(jī)制的影響
前言
抗體偶聯(lián)藥物(ADCs)在過去10年中取得了長足的進(jìn)展,ADC是一種通過一個合理構(gòu)建的連接子將細(xì)胞毒性小分子藥物偶聯(lián)到單克隆抗體上的復(fù)合物,可以向腫瘤內(nèi)選擇性地輸送有效的細(xì)胞毒性藥物。
2009 年gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 是美國食品和藥物管理 局(FDA)批準(zhǔn)的第一個 ADC 藥物。目前,F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)上市了 11 個 ADC藥物,還有上百個 ADC 藥物正處于臨床研究階段。
ADC對于藥物靶點(diǎn)的選擇,除了首先要在腫瘤過度表達(dá)外,這些抗原的另一個重要因素是內(nèi)吞的效率,這是藥物釋放活性所必需的。事實(shí)上,ADC的療效取決于靶向介導(dǎo)的內(nèi)化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳遞有效載荷的效率。
ADC內(nèi)化的途徑和效率,也與ADC藥物的療效和設(shè)計息息相關(guān)。因?yàn)樗沁B接子選擇可切割、不可切割或pH/還原敏感型的重要因素,以及有效載荷(或其活性代謝物)是否能夠在細(xì)胞膜上擴(kuò)散以提供“旁觀者效應(yīng)”,還有是否提高了腫瘤殺傷率或有助于劑量限制毒性。因此有必要深入了解ADC的內(nèi)吞作用和機(jī)制,因?yàn)樗茿DC在體內(nèi)發(fā)揮藥效中極其重要的第一步。
ADC的相關(guān)內(nèi)吞途徑
一般來說,正常的內(nèi)吞作用可分為三個階段:(1)芽的形成,(2)膜的彎曲和囊泡的成熟,(3)膜的斷裂并釋放到細(xì)胞質(zhì)中。多種內(nèi)吞途徑有重疊的方面,因此內(nèi)吞的一般過程是高度靈活和復(fù)雜的。
網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用
網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用(CME)在概念上是一個簡單的過程,包括幾個連續(xù)和部分重疊的步驟。CME可由質(zhì)膜上的某些受體結(jié)構(gòu)性啟動,或者需要配體和/或抗體結(jié)合后啟動。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的內(nèi)吞衣殼蛋白開始聚集在質(zhì)膜的內(nèi)小葉上時,CME就開始了。衣殼蛋白通過從細(xì)胞質(zhì)中招募并與額外的蛋白質(zhì)適配器相互作用而繼續(xù)組裝和生長。關(guān)鍵的銜接蛋白使膜彎曲,從而將內(nèi)化受體/配體集中到一個“網(wǎng)格蛋白包被坑”(CCP)中。由于CCP內(nèi)陷增大,CCP頸縮窄時,通過一個斷裂過程與質(zhì)膜分離。肌動蛋白聚合有助于將CCP向內(nèi)拉入細(xì)胞質(zhì),直到斷裂完成,CCP釋放并成為一個網(wǎng)格蛋白包被的囊泡(CCV)。最后,CCV外殼被分解,CCV與內(nèi)涵體融合以運(yùn)輸?shù)教囟ǖ膩喖?xì)胞位置,或者可以被回收回細(xì)胞表面。
網(wǎng)格蛋白是CME的關(guān)鍵成分,由重鏈和輕鏈組成。三個網(wǎng)格蛋白重鏈和輕鏈形成一個三聚體,它與其他三聚體相互作用,并在新興的CCP周圍形成一個多邊形晶格。銜接蛋白2(AP-2)是一種異源四聚體復(fù)合物,它介導(dǎo)CCP頸部的收縮。Dynamin是一種GTP酶,在成熟囊泡的頸部形成螺旋狀聚合物。GTP水解后,dynamin誘導(dǎo)囊泡從質(zhì)膜分裂。
小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用
不依賴于網(wǎng)格蛋白的內(nèi)吞作用包括小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、小窩蛋白非依賴性載體蛋白/GPI-富集的早期內(nèi)區(qū)室(CLIC/GEEC)和巨胞飲作用。
小窩是質(zhì)膜的小瓶狀內(nèi)陷,其特征是高水平的膽固醇和鞘糖脂,通過不依賴于網(wǎng)格蛋白的途徑介導(dǎo)內(nèi)吞作用,并且存在于大多數(shù)細(xì)胞類型中。小窩的主要支架蛋白是小窩蛋白,它是形成寡聚體的20–24 kDa完整膜蛋白。小窩蛋白共享共同的支架結(jié)構(gòu)域,這些支架結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與自身和其他包含小窩蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的相互作用。
雖然小窩具有類似CCPs的內(nèi)陷形態(tài),但它們是不同的。簡單地說,CCP的密度是恒定的,而小窩的密度會因細(xì)胞類型的不同而變化很大。CCPs隨著萌發(fā)的內(nèi)體成熟而增大,相比之下,小窩囊泡保持不變的大小。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),小窩就形成了高階結(jié)構(gòu),而不是由CCPs形成的簡單的球形內(nèi)體。
小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用的另一個獨(dú)特方面是,只有約1%的小窩是從質(zhì)膜上萌發(fā)的。在一小部分內(nèi)化的小窩中,它似乎遵循一條與Rab5(早期內(nèi)胚體的標(biāo)志物)共定位的循環(huán)途徑。這可能對以利用小窩蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞作用的受體為靶點(diǎn)的ADC帶來挑戰(zhàn)。
CLIC/GEEC內(nèi)吞作用
CLIC/GEEC是一種內(nèi)吞室,主要發(fā)生在配體激活的細(xì)胞中,這可能由生長因子、抗體的受體交聯(lián)或細(xì)菌毒素和病毒引起。此外,細(xì)胞膜必須處于高流動性狀態(tài),因?yàn)镃LIC/GEEC在低于生理溫度或膜處于更高張力的情況下不起作用。
CLIC在遷移細(xì)胞的前緣增加。識別CLIC/GEEC途徑的其他相關(guān)參數(shù)包括動力非依賴性質(zhì)膜斷裂、對膽固醇消耗的敏感性、Rab5/與早期內(nèi)體融合的獲得、胎盤堿性磷酸酶(PLAP)和與FAK相關(guān)的GTPase調(diào)節(jié)因子(GRAF1)。

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