2．3 技術(shù)發(fā)展

目前，新冠病毒的檢測(cè)方法主要分為兩種，一種是基于分子層面的核酸檢測(cè)，一種是基于免疫學(xué)原理的抗原抗體檢測(cè)。核酸檢測(cè)的窗口期靠前，同時(shí)特異性較高，然而其檢測(cè)開(kāi)展條較高，檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，可以用于早期發(fā)現(xiàn)病毒感染以及新冠肺炎患者的確診；免疫學(xué)檢測(cè)的窗口期靠后，但是其敏感性較好，檢測(cè)易于開(kāi)展且檢測(cè)時(shí)間比較短，可以用于大規(guī)模的陽(yáng)性人群篩查、治療康復(fù)評(píng)估等。

圖：新冠檢測(cè)的幾種方式

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核酸檢測(cè)：是目前新冠病毒確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”

核酸檢測(cè)具有早期診斷、靈敏度和特異性高等特點(diǎn)，是確診新冠肺炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”�！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案》指出疑似病例的“呼吸道標(biāo)本或血液標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光RT－PCR法檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性”或者“基因測(cè)序，與已知的新型冠狀病毒高度同源”，可被定義為確證病例。全球范圍內(nèi)看，WHO和美國(guó)CDC均將核酸檢測(cè)作為新冠病毒確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)現(xiàn)方法：熒光定量PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）是最常見(jiàn)的新冠病毒的核酸檢測(cè)方法。所有生物除朊病毒外都含有核酸，核酸包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。新冠病毒是一種僅含有RNA的病毒，而病毒中的特異性RNA序列是區(qū)分該病毒與其他病原體的標(biāo)志物。

一般檢測(cè)位于病毒ORF1ab和N基因上的兩個(gè)靶標(biāo)，同一份標(biāo)本需滿足雙靶標(biāo)陽(yáng)性或重復(fù)檢測(cè)為單靶標(biāo)陽(yáng)性或兩種標(biāo)本同時(shí)滿足單靶標(biāo)才能確認(rèn)SARS－CoV－2病毒核酸陽(yáng)性。PCR反應(yīng)模板僅為DNA，因此在進(jìn)行PCR反應(yīng)前，應(yīng)將新型冠狀病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA。

在PCR反應(yīng)體系中，包含一對(duì)特異性引物以及一個(gè)Taqman探針，該探針為一段特異性寡核苷酸序列，兩端分別標(biāo)記了報(bào)告熒光基團(tuán)和淬滅熒光基團(tuán)。以病毒獨(dú)特的基因序列為檢測(cè)靶標(biāo)，如反應(yīng)體系存在靶序列，通過(guò)PCR擴(kuò)增，可與加入的熒光標(biāo)記探針結(jié)合，產(chǎn)生熒光信號(hào)。隨著靶標(biāo)DNA序列指數(shù)級(jí)增加，產(chǎn)生的熒光信號(hào)就越強(qiáng)，從而確定樣本中是否有病毒核酸。

免疫學(xué)檢測(cè)：適合大面積初篩

免疫學(xué)檢測(cè)速度快，但準(zhǔn)確度稍差，從檢測(cè)標(biāo)志物可以分為基于抗原的檢測(cè)和基于抗體的檢測(cè)兩大類：

（1）抗原檢測(cè)：主要針對(duì)新冠病毒的N蛋白、E蛋白和S蛋白等抗原。當(dāng)病毒感染人體后，刺激漿細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體。新冠病毒抗原檢測(cè)可直接檢測(cè)出人體樣本中是否含有新型冠狀病毒。

（2）抗體檢測(cè)：針對(duì)的抗體主要分為免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）兩類。lgM是機(jī)體初次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體，一經(jīng)感染，立即產(chǎn)生，但持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，主要作為早期感染的指標(biāo)。lgG是機(jī)體再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體，產(chǎn)生時(shí)間晚，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要作為感染和既往感染的指標(biāo)。體內(nèi)出現(xiàn)lgM抗體的時(shí)間早于出現(xiàn)lgG抗體的時(shí)間�？贵w檢測(cè)的樣本主要是血清、血漿或全血。

實(shí)現(xiàn)方法：

（1）膠體金法：操作簡(jiǎn)單、速度較快。膠體金免疫層析是將已知的特異性抗原或抗體固定于NC膜上某一區(qū)帶作為檢測(cè)帶，在樣品區(qū)滴加樣品后，借助毛細(xì)作用，樣品泳動(dòng)至玻璃纖維膜后，膠體金蛋白結(jié)合物溶解，并與樣品進(jìn)行抗原抗體反應(yīng)，形成復(fù)合物，繼續(xù)泳動(dòng)至NC膜的檢測(cè)區(qū)，膠體金標(biāo)記的復(fù)合物被檢測(cè)區(qū)抗原或抗體捕獲，呈現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的顏色。

如樣品中沒(méi)有待測(cè)抗原或抗體，則不發(fā)生結(jié)合，即不顯色。用于檢測(cè)病毒使用的試劑條包被的是人體免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)的該病毒特異性抗體或者是檢測(cè)病毒本身的抗原。免疫膠體金層析技術(shù)操作簡(jiǎn)單，無(wú)需任何專用儀器，同時(shí)出結(jié)果快（一般為20分鐘）。

但是，此方法敏感性較差，加入樣本后的原理是層析，如果材料等質(zhì)量有誤差，會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果；也會(huì)因?yàn)椴∪烁腥緯r(shí)間較短或者采樣部位導(dǎo)致病毒含量較低，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性。膠體金法適用于新冠病毒早期感染的輔助診斷和流行病學(xué)調(diào)查；同時(shí)，由于其無(wú)需專用儀器，可以幫助基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)早期篩查診斷，適應(yīng)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的疫情防控需求。

圖：膠體金層析技術(shù)

資料來(lái)源：千際投行，資產(chǎn)信息網(wǎng)，Ghaffari， A．， Meurant，R．，＆ Ardakani， A．（2020）．COVID－19 Serological Tests： How Well Do They Actually Perform

（2）化學(xué)發(fā)光法：依賴儀器�；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析（Chemiluminescent immunoassay， CLIA）是將具有高靈敏度的化學(xué)發(fā)光測(cè)定技術(shù)與高特異性的免疫反應(yīng)相結(jié)合。磁微�；瘜W(xué)發(fā)光法是一種CLIA方法，在磁微粒上固定抗體，用化學(xué)發(fā)光劑如吖啶酯直接標(biāo)記抗體（抗原檢測(cè)）或抗原（抗體檢測(cè)），與待測(cè)標(biāo)本發(fā)生免疫反應(yīng)形成固相包被復(fù)合物，洗滌后，氧化分解發(fā)光劑使之發(fā)光。CLIA法是目前最先進(jìn)的免疫檢測(cè)技術(shù)之一，具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、檢測(cè)范圍寬的特點(diǎn)，但依賴于特定的化學(xué)發(fā)光儀，檢測(cè)成本較高。

圖：磁微�；瘜W(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)原理

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綜上，針對(duì)新冠檢測(cè)，PCR核酸檢測(cè)和膠體金抗原檢測(cè)料將是最主流的技術(shù)，兩者相結(jié)合，可以滿足絕大部分場(chǎng)景需求，遠(yuǎn)期可以關(guān)注化學(xué)發(fā)光中和抗體檢測(cè)。

專利情況

新冠肺炎檢測(cè)指數(shù)共包含35家上市公司，共有專利107項(xiàng)，其中奧泰生物擁有56項(xiàng)，亞輝龍擁有42項(xiàng)，安旭生物擁有9項(xiàng)。

表：新冠肺炎檢測(cè)指數(shù)上市公司專利數(shù)量統(tǒng)計(jì)

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2．4 政策監(jiān)管

行政監(jiān)管體系

新冠肺炎檢測(cè)行業(yè)主要由國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局及其管理的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行監(jiān)管。

（1）國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局

國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局是國(guó)務(wù)院直屬機(jī)構(gòu)，為正部級(jí)。2018年3月，根據(jù)第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)第一次會(huì)議批準(zhǔn)的國(guó)務(wù)院機(jī)構(gòu)改革方案，方案提出，將國(guó)家工商行政管理總局的職責(zé)，國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局的職責(zé)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的職責(zé)，國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)的價(jià)格監(jiān)督檢查與反壟斷執(zhí)法職責(zé)，商務(wù)部的經(jīng)營(yíng)者集中反壟斷執(zhí)法以及國(guó)務(wù)院反壟斷委員會(huì)辦公室等職責(zé)整合，組建國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局，作為國(guó)務(wù)院直屬機(jī)構(gòu)。

（2）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局是國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局管理的國(guó)家局，為副部級(jí)。根據(jù)黨的十九屆三中全會(huì)審議通過(guò)的《中共中央關(guān)于深化黨和國(guó)家機(jī)構(gòu)改革的決定》、《深化黨和國(guó)家機(jī)構(gòu)改革方案》和第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)第一次會(huì)議批準(zhǔn)的《國(guó)務(wù)院機(jī)構(gòu)改革方案》設(shè)立。

考慮到藥品監(jiān)管的特殊性，單獨(dú)組建國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，由國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局管理。市場(chǎng)監(jiān)管實(shí)行分級(jí)管理，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)只設(shè)到省一級(jí)，藥品經(jīng)營(yíng)銷售等行為的監(jiān)管，由市縣市場(chǎng)監(jiān)管部門統(tǒng)一承擔(dān)。

法律法規(guī)

2021年3月11日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布消息，為進(jìn)一步優(yōu)化新冠病毒檢測(cè)策略，服務(wù)疫情防控需要，經(jīng)研究，國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制綜合組決定在核酸檢測(cè)基礎(chǔ)上，增加抗原檢測(cè)作為補(bǔ)充，并組織制定了《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》。

圖：新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）的通知

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《方案》中不僅明確了抗原檢測(cè)的適用人群，還包含了3類人群進(jìn)行抗原檢測(cè)需滿足的主要條件、檢測(cè)試劑的獲得渠道，制定了檢測(cè)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性后的處置管理流程，促進(jìn)抗原檢測(cè)與核酸檢測(cè)相銜接。

抗原檢測(cè)的適用人群：

到基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)就診，伴有呼吸道、發(fā)熱等癥狀且出現(xiàn)癥狀5天以內(nèi)的人員；

隔離觀察人員，包括居家隔離觀察、密接和次密接、入境隔離觀察、封控區(qū)和管控區(qū)內(nèi)的人員；

有抗原自我檢測(cè)需求的社區(qū)居民。

抗原檢測(cè)的應(yīng)用：

基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)：在接診有呼吸道、發(fā)熱等癥狀且出現(xiàn)癥狀5天以內(nèi)的人員時(shí)，具備核酸檢測(cè)能力的機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)首選進(jìn)行核酸檢測(cè)；不具備核酸檢測(cè)能力的，進(jìn)行抗原檢測(cè)。

隔離觀察人員：在隔離觀察期按照現(xiàn)行的有關(guān)防控方案要求開(kāi)展核酸檢測(cè)，并在前5天每天進(jìn)行一次抗原自測(cè)。

社區(qū)居民：社區(qū)居民有自我檢測(cè)需求的，可通過(guò)零售藥店、網(wǎng)絡(luò)銷售平臺(tái)等渠道，自行購(gòu)買抗原檢測(cè)試劑進(jìn)行自測(cè)。

《方案》還包括2個(gè)附件，即基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)新冠病毒抗原檢測(cè)基本要求及流程、新冠病毒抗原自測(cè)基本要求及流程。

《基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)新冠病毒抗原檢測(cè)基本要求及流程》中對(duì)人員要求、采樣基本要求、標(biāo)本管理基本要求、檢測(cè)基本要求、檢測(cè)結(jié)果反饋基本要求以及抗原檢測(cè)安全／信息化管理都做出了詳細(xì)方案。其中信息化管理中明確提到，各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)之間應(yīng)做到信息互通、互采、互認(rèn)。

《新冠病毒抗原自測(cè)基本要求及流程》對(duì)自測(cè)適用做出了詳細(xì)解析。

自測(cè)適用人群：

隔離觀察人員和社區(qū)居民。

采集方式：

年齡14歲以上的，可自行進(jìn)行鼻腔拭子采樣；年齡2－14歲自檢者應(yīng)由其他成人代為采樣。

強(qiáng)調(diào)疑似人群抗原陽(yáng)性及陰性結(jié)果均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行進(jìn)一步的核酸檢測(cè)，陽(yáng)性結(jié)果可用于對(duì)疑似人群的早期分流和快速管理，但不能作為新冠病毒感染的確診依據(jù)。

圖：抗原自測(cè)流程示意圖

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其實(shí)抗原檢測(cè)并不是第一次出現(xiàn)在國(guó)內(nèi)新冠診療方案的推薦或者指南中：

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕191號(hào)），方案指出“對(duì)疑似病例要盡可能采取快速抗原檢測(cè)”；

《中國(guó)成人2019冠狀病毒的診治與防控指南》推薦“疑似早期病毒暴露的病例，在核酸檢測(cè)不可及的情況下（無(wú)法及時(shí)獲得核酸檢測(cè)結(jié)果或無(wú)法進(jìn)行核酸檢測(cè)時(shí)），推薦使用抗原檢測(cè)方法進(jìn)行病原學(xué)診斷。（2a，B）”；

《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)（第三版）》指出“確診病例疑似病例具備以下病原學(xué)證據(jù)之一者。呼吸道等標(biāo)本中2019－nCoV抗原檢測(cè)陽(yáng)性”。

總結(jié)而言，《方案》的出臺(tái)進(jìn)一步明確了抗原檢測(cè)的補(bǔ)充定位，提升的是“早發(fā)現(xiàn)”能力，并且使用的重點(diǎn)是在不具備核酸檢測(cè)能力的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)。