本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

上周，中概股遭遇了前所未有的至暗時(shí)刻。美國(guó)證券交易委員會(huì)（SEC）公布的一份基于《外國(guó)公司問責(zé)法案》的名單，被視為助燃劑。其中的百濟(jì)神州，是中國(guó)最具知名度的創(chuàng)新藥公司之一，也是為數(shù)不多的在A股、港股與美國(guó)三地均掛牌的公司，被市場(chǎng)寄以厚望。

我們雖然不知道意外和明天哪一個(gè)先來，但知道當(dāng)鐘擺沖向最極致位置之后，一定會(huì)均值回歸。故而與其擔(dān)心是否下雨，不如關(guān)注這間房子是否堅(jiān)固。

那么，百濟(jì)神州究竟是家怎樣的公司？

01

看生意模式

看生意模式的目的是弄清楚企業(yè)在干什么，有沒有好的生意模式。好生意模式是指企業(yè)賺錢能力杠杠的，且能持續(xù)�，F(xiàn)在不賺錢，不代表生意模式一定不好，要看企業(yè)未來生命周期內(nèi)能否賺到錢，能賺多少錢。

我們看百濟(jì)神州的生意模式。

（一）基本介紹

百濟(jì)成立于2010年，是一家植根中國(guó)的全球性生物醫(yī)藥公司，主要從事腫瘤靶向藥物和免疫治療藥物的研發(fā)。

百濟(jì)是全球首家在美國(guó)、香港與中國(guó)內(nèi)地上市的公司，2016年登陸美國(guó)納斯達(dá)克，2018年登陸香港股市，2021年12月回流A股創(chuàng)業(yè)板。

百濟(jì)是A股最全球化的公司。不僅研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的抗癌藥物面向全球，而且公司從創(chuàng)始人到主要高管，國(guó)際化色彩非常濃。百濟(jì)的聯(lián)合創(chuàng)始人及董事局主席歐雷強(qiáng)（John Oyler），是地地道道的美國(guó)人，也是第一個(gè)在華創(chuàng)業(yè)的美國(guó)億萬富豪。另一位聯(lián)合創(chuàng)始人、公司科學(xué)顧問委員會(huì)主席王曉東博士，是1980年代留學(xué)美國(guó)的北師大高材生。

百濟(jì)目前已經(jīng)打造了一條豐富的在研產(chǎn)品管線，包括近50款商業(yè)化及臨床階段候選藥物，其中商業(yè)化階段產(chǎn)品達(dá)到11款，還有近40款在研產(chǎn)品正在全球范圍內(nèi)開展超過100項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

預(yù)計(jì)2022－2023年百濟(jì)將新增10個(gè)新產(chǎn)品進(jìn)入臨床開發(fā)階段，2024年開始每年將新增10個(gè)以上創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

其中，不乏當(dāng)下熱門的BCL－2、TIGIT、OX40等靶點(diǎn)。尤其是TIGIT單抗，百濟(jì)可以說是傾情投入，在全球范圍內(nèi)，已經(jīng)招募了2000多人入組，其中兩項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入了3期臨床階段，和跨國(guó)藥企羅氏的試驗(yàn)進(jìn)度同屬全球第一梯隊(duì)，在療效上，可能比羅氏更好，根據(jù)百濟(jì)披露的信息，它臨床前研究中較羅氏同靶點(diǎn)單抗的活性強(qiáng)4倍。

2021年12月，百濟(jì)與諾華達(dá)成合作協(xié)議，諾華將獲得百濟(jì)TIGIT抗體在美國(guó)、加拿大、歐洲多國(guó)及日本的權(quán)益。為此，諾華將支付3億美元預(yù)付款，6億美元或7億美元的額外付款，18．95億美元里程碑金額以及20－25％的銷售分成。

融資歷史

自2014年A輪融資7500萬美元開始，創(chuàng)業(yè)10年間，百濟(jì)神州總計(jì)經(jīng)歷3次上市，6輪融資，累計(jì)融資約合人民幣600多億元。

百濟(jì)神州的股權(quán)高度分散

截至2021－12－15，百濟(jì)持股5％以上的股東為：

（1）美國(guó)生物科技龍頭安進(jìn)（AMGN．US），持股24626．94萬股，占比20．19％；

（2）美國(guó)投資咨詢機(jī)構(gòu)Baker Brothers Life Sciences，持股比例12．50％；

（3）高瓴資本控制的投資公司HHLR FUND，持股比例12．05％。2021－6－30，Gaoling Fund， L．P．更名為 HHLR Fund， L．P．；

（4）投資公司Capital Research and Management Company，持股比例7．81％。

公司任何單一股東所持股權(quán)或表決權(quán)均未超過30％，且直接持有公司5％以上股份的主要股東之間不存在一致行動(dòng)關(guān)系，因此，公司任何單一股東均無法控制股東大會(huì)或?qū)�股東大會(huì)決議產(chǎn)生決定性影響。

（這意味著什么？公司為管理層實(shí)際控制）

董事長(zhǎng)歐雷強(qiáng)持股

2021－12－31，百濟(jì)總股本144652．21萬股。

2019年底，歐雷強(qiáng)直接及間接合計(jì)持有7677．68萬股，占比7．6％。包括：

（1）歐雷強(qiáng)直接持有1558．19萬股普通股。

（2）為歐雷強(qiáng)的利益而在Roth IRA PENSCO信托賬戶中持有1000萬股普通股。

（3）為歐雷強(qiáng)未成年子女的利益而由歐雷強(qiáng)的父親作為受托人的John Oyler Legacy信托持有10．22萬股普通股實(shí)益所有權(quán)。

（4）授予人保留年金信托持有774．32萬股普通股，其中歐雷強(qiáng)的父親是受托人，歐雷強(qiáng)不享實(shí)益所有權(quán)。

（5）Oyler Investment LLC持有2943．92萬股普通股，其中99％的有限責(zé)任公司權(quán)益歸授予人保留年金信托所有，其中，歐雷強(qiáng)的父親是受托人，歐雷強(qiáng)不享實(shí)益所有權(quán)。

（6）歐雷強(qiáng)在2019年底后60天內(nèi)可行使／行權(quán)的股票期權(quán)／限制性股票單位，共1391．04萬股。

2021－4－19，歐雷強(qiáng)直接及間接合計(jì)持股7342．31萬股，占比6％。

估計(jì)到2022－1變動(dòng)不大，歐雷強(qiáng)目前持股比例5％左右，還是重要股東。

（二）企業(yè)的產(chǎn)品

關(guān)注企業(yè)從關(guān)注產(chǎn)品開始，強(qiáng)大的產(chǎn)品是好企業(yè)的必要條件。找到有定價(jià)權(quán)（差異化）的公司對(duì)投資非常重要，理解它們?yōu)槭裁从卸▋r(jià)權(quán)（差異化）非常重要。

我們看百濟(jì)的重點(diǎn)產(chǎn)品。

3款自主研發(fā)藥物已上市銷售、8款自主研發(fā)藥物處于臨床在研，另外37款為臨床或商業(yè)化階段的合作產(chǎn)品。

3款自主研發(fā)藥物已上市銷售，分別為PD－1抑制劑（單抗）百澤安（替雷利珠單抗注射液，tislelizumab）、BTK小分子抑制劑百悅澤（BRUKINSA，澤布替尼膠囊，zanubrutinib）和PARP抑制劑百匯澤（帕米帕利膠囊，pamiparib）。

1、pd－1抑制劑

人體免疫系統(tǒng)包含白細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等淋巴系統(tǒng)相關(guān)的器官和組織。

在癌癥的早期，免疫系統(tǒng)就會(huì)發(fā)現(xiàn)不停增殖、侵入正常細(xì)胞的癌細(xì)胞，會(huì)派出白細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞（即用型細(xì)胞）等，盡全力將其殺滅。但癌細(xì)胞自身會(huì)偽裝、欺騙免疫系統(tǒng)，躲過攻擊，最終形成腫瘤，導(dǎo)致人體出現(xiàn)明顯的癥狀。

免疫治療通過多種方式，激活、增強(qiáng)或提醒免疫系統(tǒng)，去攻擊癌細(xì)胞，控制腫瘤。

免疫治療主要分為主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。被動(dòng)免疫有抗腫瘤單克隆抗體、過繼性免疫；主動(dòng)免疫有細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。

主動(dòng)免疫中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括我們平時(shí)經(jīng)常聽到的PD－1抑制劑、PD－L1抑制劑。

PD－1、PD－L1抑制劑，主要作用于T細(xì)胞和癌細(xì)胞之間。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是一種白細(xì)胞，又稱殺傷性T淋巴細(xì)胞，能夠偵測(cè)到被感染或發(fā)生突變的細(xì)胞，當(dāng)它發(fā)現(xiàn)這樣的細(xì)胞時(shí)，就會(huì)分泌毒素，啟動(dòng)其自毀程序—細(xì)胞程序性死亡，是機(jī)體抗腫瘤機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。

但CTL有時(shí)需要?jiǎng)x個(gè)車，如果它的戰(zhàn)斗意志過于高昂，免疫系統(tǒng)可能會(huì)造成誤傷，攻擊健康的細(xì)胞。T細(xì)胞身上有個(gè)蛋白叫做PD－1，激活PD－1能“關(guān)掉”CTL。癌細(xì)胞會(huì)利用這一點(diǎn)，許多癌細(xì)胞能伸出一個(gè)帶有PD－L1蛋白的小手，握住T細(xì)胞身上的PD－1，發(fā)出“我是好人”的信號(hào)，躲過T細(xì)胞攻擊，同時(shí)還會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖和活化，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。即，腫瘤細(xì)胞會(huì)高表達(dá)PD－1的配體PD－L1和PD－L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD－1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。

PD－1抑制劑進(jìn)入人體后，可以阻斷這一通路，部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使T細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。

百濟(jì)神州百澤安的活性成分替雷利珠單抗，是PD－1抑制劑。

性能

2019年12月，百濟(jì)替雷利珠單抗注射液的上市申請(qǐng)獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r／r cHL）。這是中國(guó)國(guó)產(chǎn)第6款獲批的PD－1抑制劑。

此次獲批是基于一項(xiàng)針對(duì)70例R／R cHL患者的單臂、多中心II期臨床研究。百濟(jì)曾在在2019 CSCO年會(huì)上公布這一研究結(jié)果：在隨訪時(shí)間最少為23．8周、中位隨訪時(shí)間為13．9個(gè)月的情況下：替雷利珠單抗治療組患者客觀緩解率（ORR）達(dá)到87．1％（61／70）；44位患者（62．9％）達(dá)到了完全緩解（CR）；17位患者（24．3％）達(dá)到了部分緩解（PR）。安全性方面，患者總體耐受性良好。

性能對(duì)比

BGB－A317－203臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：替雷利珠單抗能夠給霍奇金淋巴瘤患者帶來超高的完全緩解，納武利尤單抗（美國(guó)百時(shí)美施貴寶）、帕博利珠單抗（美國(guó)默沙東）、信迪利單抗（信達(dá)生物和禮來制藥）、卡瑞利珠單抗（恒瑞醫(yī)藥）、替雷利珠單抗（百濟(jì)神州），完全緩解率分別為16％、22．4％、34％、28％、62．9％。

研究發(fā)現(xiàn)，PD－1抗體單藥治療復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的客觀緩解率（ORR）可以達(dá)到80％～90％，完全緩解（CR）比例在國(guó)外約為20％，國(guó)內(nèi)為30％左右。國(guó)產(chǎn)PD－1抑制劑，普遍性能不錯(cuò)。百濟(jì)的產(chǎn)品性能又格外出色。

市場(chǎng)空間

2020年，全球PD－1和PD－L1抑制劑市場(chǎng)規(guī)模為2135億元，預(yù)計(jì)2026年達(dá)到7750億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）20．2％。

百濟(jì)替雷利珠單抗2020年在中國(guó)的銷售額10．57億元，2021年前三季度在中國(guó)的銷售額12．9億元。

目前國(guó)內(nèi)已上市8款PD－1抑制劑，獲批適應(yīng)癥從1個(gè)到8個(gè)不等。其中進(jìn)口的帕博麗珠單抗（美國(guó)默沙東研發(fā)，K藥）和納武利尤單抗（美國(guó)百時(shí)美施貴寶研發(fā)）已分別在中國(guó)有8個(gè)和5個(gè)適應(yīng)癥獲批；國(guó)產(chǎn)的卡瑞麗珠單抗（恒瑞醫(yī)藥）也有6個(gè)適應(yīng)癥獲批，為目前國(guó)產(chǎn)PD－1獲批適應(yīng)癥最多的品種；其次是百濟(jì)的替雷利珠單抗有5個(gè)；信迪利單抗（信達(dá)生物和禮來制藥聯(lián)手開發(fā)）和特瑞普利單抗（君實(shí)生物）適應(yīng)癥也分別達(dá)4個(gè)和3個(gè)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)已有85個(gè)企業(yè)研發(fā)或合作研發(fā)PD－1產(chǎn)品，預(yù)計(jì)未來2－3年上市的PD－1單抗將達(dá)到15個(gè)。競(jìng)爭(zhēng)的白熱化已經(jīng)打響價(jià)格戰(zhàn)，派安普利單抗2年4萬的售價(jià)令人大跌眼鏡。

2021－9，王曉東說：最近幾年的一個(gè)熱點(diǎn)腫瘤免疫治療，結(jié)果就是我們中國(guó)的同樣的一個(gè)藥PD－1，一下子能有幾十家都在做，最后造成的后果就是，第一大家都掙不著錢，再一個(gè)是大家都在同一個(gè)平面上踏步。

競(jìng)爭(zhēng)這么激烈，只有頭部公司才能賺到錢，大部分公司會(huì)陷入虧損。什么樣的公司能成為頭部公司？

PD－1抑制劑的未來

（1）國(guó)產(chǎn)PD－1抑制劑適應(yīng)癥快速拓寬。2021年替雷利珠單抗（百濟(jì)）和信迪利單抗（信達(dá)生物）均收獲一線非小細(xì)胞肺癌這一大適應(yīng)癥。11月4日，信迪利單抗（信達(dá)生物）遞交了一線治療胃癌的上市申請(qǐng)。

（2）在國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)白熱化的背景下，企業(yè)紛紛選擇出海。2021年1月，百濟(jì)宣布與諾華達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，在多個(gè)國(guó)家包括美國(guó)、加拿大等開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)神州將獲得 6．5 億美元的預(yù)付款和至多13億美元的里程碑費(fèi)用。2021年2月，君實(shí)生物與Coherus達(dá)成合作，由Coherus負(fù)責(zé)特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大的所有商業(yè)活動(dòng)。

（國(guó)產(chǎn)PD－1抑制劑，會(huì)不會(huì)像動(dòng)力電池那樣，橫掃全球？）

（3）以PD－1抑制劑作為基石藥物進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)。考慮到PD－1抑制劑單藥療效較為有限，藥物的聯(lián)用方案是未來的發(fā)展重點(diǎn)，如百濟(jì)的TIGIT單抗Ociperlimab正聯(lián)合替雷利珠單抗開展一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)選擇與K藥頭對(duì)頭，可謂“藝高人膽大”�？捣缴�物的AK104（PD－1×CTLA－4）已遞交上市申請(qǐng)，康寧杰瑞的KN046（PD－1×CTLA－4）計(jì)劃2022年上半年遞交上市申請(qǐng)。