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前言

糖基化是一種復雜的翻譯后修飾形式，影響50％以上的細胞蛋白質(zhì)，是許多真核生物過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。異常糖基化是許多癌癥的共同特征，在腫瘤發(fā)展的所有階段都起著至關(guān)重要的作用。糖基化可調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和進展，控制多種生理病理過程，如細胞－細胞粘附、細胞－基質(zhì)相互作用、上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。

不同的異常糖基化機制導致形成適合選擇性腫瘤靶向治療的腫瘤相關(guān)糖類抗原（TACA）。最具特征的TACA包括截短的O－聚糖（Tn、TF和唾液酸Tn抗原）、神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2、GD3、GM2、GM3、巖藻糖基－GM1）、球狀絲氨酸聚糖（globo－H、SSEA－3、SSEA－4）、Lewis抗原和聚唾液酸。

二十多年來，這些TACA在癌癥免疫治療策略中顯示出潛在的應用價值。聚糖可以作為開發(fā)新型臨床生物標記物的來源，為治療干預提供一系列特定靶點。同時，TACA可以通過與聚糖結(jié)合受體（如SIGLECs、MGL、DC－SIGN）的相互作用與抗原呈遞細胞相互作用，從而誘導免疫抑制信號。

涉及TACA的治療方法多種多樣，包括疫苗誘導的主動免疫，以及基因工程開發(fā)的單克隆抗體。最近，包括用于抗TACA的雙特異性抗體和嵌合抗原受體T（CAR－T）細胞，已經(jīng)在臨床進行評估，并且取得了令人矚目的進展。

靶向鞘糖脂

鞘糖脂（GSL）由神經(jīng)酰胺骨架通過β－糖苷鍵與聚糖部分共價連接而形成的一組異質(zhì)膜脂組成。GSL是細胞膜的普遍成分，在動物細胞表面尤其豐富，在分子信號傳導、細胞粘附和運動中發(fā)揮重要作用。在脊椎動物組織中，它們被細分為三個主要系列：球狀、神經(jīng)節(jié)和新動脈炎系列。

以TACA為特征的主要GSL包括Globo H、SSEA－3和SSEA－4，以及含有唾液酸的鞘糖脂，如神經(jīng)節(jié)苷脂GD2、GD3、GM2、巖藻糖基GM1和Neu5GCM3。這些GSL可以通過控制細胞粘附、運動和生長、上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移以及耐藥性來影響癌癥的進展。

GD2

神經(jīng)節(jié)苷脂GD2是一種含N－乙酰神經(jīng)氨酸的糖脂抗原，由5個單糖組成，通過神經(jīng)酰胺脂質(zhì)錨定在質(zhì)膜的脂質(zhì)雙層上。

正常組織中GD2的表達水平較低，但在神經(jīng)母細胞瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和肉瘤等各種類型的癌癥中，這種弱免疫原性抗原的表達可達到每細胞107個分子。此外，GD2已被發(fā)現(xiàn)是乳腺癌干細胞的潛在生物標志物。GD2可誘導酪氨酸磷酸化，激活多種激酶途徑，導致癌細胞增殖、遷移和侵襲能力增強。

幾種抗GD2單克隆抗體已在臨床實踐中成功測試，包括ch 14．18（NCT00026312）、hu 14．18和hu3F8。Dinutuximab（Unituxin?）， 2015年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于高危兒童神經(jīng)母細胞瘤治療，與GM－CSF、IL－2和13－順式維甲酸聯(lián)合使用。2020年，F(xiàn)DA根據(jù)兩項臨床試驗（NCT03363373和NCT01757626）的總結(jié)果，加速批準人源化單抗Hu3F8（Naxitamab，DANYELZA?）與GM－CSF聯(lián)合治療復發(fā)性或難治性骨或骨髓高風險神經(jīng)母細胞瘤。

以GD2為靶點的BsAbs在抗癌治療中前景廣闊。其中一些結(jié)合抗GD2和抗免疫細胞受體的BSAb包括7A4－mAb／FcγRI、5F11－scFV ／CD3、hu3F8－scFV／CD3和hu3F8－mAb／CD3。其中一些BSAb在神經(jīng)母細胞瘤模型中也顯示出強大的抗腫瘤反應，目前正在臨床試驗中進行評估。一項I／II期試驗正在評估hu3F8－CD3在復發(fā)難治性神經(jīng)母細胞瘤、骨肉瘤和其他表達GD2的實體瘤（NCT03860207）中的毒性、藥代動力學和抗腫瘤活性，而另一項多中心試驗正在評估其在小細胞肺癌（SCLC）中的作用（NCT04750239）。

關(guān)于GD2的腫瘤疫苗，在一項I期試驗中，首次在高危神經(jīng)母細胞瘤患者中評估了一種含有與KLH相連的GD2和GD3的二價疫苗，該疫苗以O(shè)PT－821為佐劑。15名患者中有12名出現(xiàn)了響應，10名患者中有6名記錄了微小殘留病灶（MRD）的消失；此外，一項規(guī)模更大的II期試驗（NCT00911560）目前顯示出強大的抗體反應，更高的抗GD2抗體滴度與更高的存活率相關(guān)。然而，在轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中評估了一種含有GM2、GD2和GD3的三價疫苗，主要誘導IgM應答，沒有觀察到臨床益處（NCT01141491）。

GD3

GD3是另一種在神經(jīng)外胚層起源的癌癥中合高表達的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂。GD3被認為是腫瘤中神經(jīng)外胚層起源的標志物，人們已經(jīng)開發(fā)出了幾種單克隆抗體，例如R24、2B2、IF4、MG－21和K641。已經(jīng)使用R24單獨或與其他藥物聯(lián)合進行了多項臨床試驗，顯示出不同的臨床反應率。PF－06688992是一種以人源R24為基礎(chǔ)的ADC，在III－IV期黑色素瘤患者中進行了一項I期臨床試驗（NCT03159117），結(jié)果待公布。另一種對GD3具有高親和力的單克隆抗體ecromeximab，在臨床前和I期研究中，證明了安全性，然而，在隨后對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤進行的一項II期研究中（NCT00679289），將ecromeximab與高劑量IFN－α2聯(lián)合，盡管總體耐受性良好且免疫原性較低，但這種組合的臨床益處有限。

關(guān)于疫苗策略，人們開發(fā)了針對具有良好特性的抗R24的獨特型單克隆抗體（BEC2），并證實BEC2可以模擬GD3神經(jīng)節(jié)苷脂，并在兔子體內(nèi)誘導抗GD3 IgG。1999年，研究評估了BEC2／BCG作為SCLC患者的輔助治療，并且獲得了更好的生存率（NCT00037713）。然而，后來在SCLC患者中進行的兩項III期研究（NCT00006352；NCT00003279），未能證明治療組的生存率、無進展生存率或生活質(zhì)量的改善。

巖藻糖基－GM1

神經(jīng)節(jié)苷脂巖藻糖基－GM1（FucGM1）是一種腫瘤相關(guān)抗原，在大部分人類小細胞肺癌中高表達，但在大多數(shù)正常成人組織中缺失，使FucGM1成為一個有吸引力的靶點。

最近，一種新的非巖藻糖基化全人源IgG1抗體（BMS－986012）被開發(fā)出來，該抗體對FucGM1具有特異性。BMS－986012在I／II期臨床試驗（NCT02815592）中作為廣泛期SCLC患者的一線治療進行了評估。另一項評估BMS－986012單藥或與nivolumab聯(lián)合治療復發(fā)／難治性小細胞肺癌患者的I／II期研究（NCT02247349）的初步結(jié)果表明，這種單克隆抗體具有良好的耐受性，并在一些患者中顯示出抗腫瘤活性。最后，一項正在進行的II期研究正在評估BMS－986012聯(lián)合卡鉑、足葉乙甙和nivolumab是否能夠提高新診斷的廣泛期SCLC 患者的總體生存率（NCT04702880）。

GM3

神經(jīng)節(jié)苷脂GM3廣泛分布于幾乎所有類型的動物細胞中，并在幾種人類癌癥中過表達，如黑色素瘤、肺癌和腦癌。已經(jīng)開發(fā)了幾種GM3（Neu5Gc）靶向抗體，最具特征的是小鼠IgG1 單抗14F7及其人源化后的14F7hT。14F7hT在實體小鼠骨髓瘤模型以及SKOV3人卵巢癌和Lewis肺癌小鼠腫瘤中顯示出有效的體內(nèi)抗腫瘤活性。

疫苗開發(fā)的一個策略是用包含GM3的腦膜炎奈瑟菌的疏水性外膜蛋白，形成小尺寸蛋白脂質(zhì)體（VSSP）（GlycoVaxGM3－NeuGcGM3／VSSP）。據(jù)報道，這種疫苗安全且具有免疫原性。在黑色素瘤患者中，GlycoVaxGM3疫苗提高了一線化療后轉(zhuǎn)移患者的總體生存率。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者也評估了GlycoVaxGM3的臨床療效，接種疫苗的患者的總生存率更高。

此外，抗獨特型疫苗Racotumomab（Vaxira?）取得了有希望的結(jié)果，該疫苗模擬神經(jīng)節(jié)苷脂GM3。在一項表達N－糖基化神經(jīng)節(jié)苷脂的癌癥兒童患者中進行了Racotumomab的I期臨床試驗（NCT01598454），證實了其良好的安全性，且大多數(shù)患者引發(fā)了免疫反應。目前，正在對高危神經(jīng)母細胞瘤患者進行II期試驗（NCT02998983）。目前，Vaxira?已進入市場，是第一種經(jīng)批準的抗獨特型疫苗（在阿根廷和古巴），作為晚期NSCLC治療的活性免疫治療劑。研究發(fā)現(xiàn)，Racotumomab疫苗誘導的抗GM3抗體可介導NSCLC患者針對腫瘤細胞的抗原特異性ADCC反應。同樣，在使用Vaxira?治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IFN－γ的免疫反應。

Globo系列

Globo系列的GSL，如階段特異性胚胎抗原3（SSEA－3）、SSEA－4和globo－H，在多能干細胞和癌細胞上特異性表達。其中，最常見的癌癥相關(guān)抗原是Globo－H神經(jīng)酰胺（GHCer），它在幾種癌癥中過表達，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌和前列腺癌。

乳腺癌的GHCer靶向免疫治療已經(jīng)產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果，在對復發(fā)性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行的兩項I期臨床試驗中，一種含有Globo H–KLH結(jié)合物和免疫佐劑QS－21的疫苗已經(jīng)被證明是安全的，同時還能誘導體液免疫反應。目前，針對三陰性乳腺癌的全球III期試驗正在進行中（NCT03562637）。

此外，一種新的抗體偶聯(lián)藥物（OBI－999）來源于一種抗Globo－H單抗，與MMAE偶聯(lián)，在不同的動物模型中表現(xiàn)出良好的腫瘤抑制作用。目前正在進行兩項I／II期臨床試驗，評估抗Globo－H單抗OBI－888在多發(fā)性晚期和轉(zhuǎn)移性實體瘤（NCT03573544）中的安全性、藥效學和治療活性，以及ADC OBI－999在晚期實體瘤（NCT04084366）中的安全性、藥效學和治療活性。

靶向粘蛋白型O－聚糖抗原

簡單的粘蛋白型O－糖基化TACA，如Tn抗原（CD175）、TF抗原（CD176）和唾液酸Tn抗原（STn，CD175s），是抗腫瘤治療的非常有吸引力的靶點，因為它們在大多數(shù)癌癥中檢測到，而在健康組織中通常不存在。

Tn抗原

使用不同的免疫策略產(chǎn)生了幾種識別Tn抗原的單克隆抗體，如PankoMab、5E5、KM3413、和6C5等。PankoMab和5E5特異性識別Tn－MUC1肽，而6C5特異性識別dysadherin／FXYD5中的Tn肽表位。PankoMab GEX? 是一種源于PankoMab的完全人源化抗體，通過糖工程實現(xiàn)增強Fc介導的抗腫瘤活性。對晚期實體瘤（主要是結(jié)腸癌和卵巢癌）患者進行的一期臨床試驗（NCT01222624）表明，該藥物安全且耐受性良好。在卵巢癌患者中取得了有希望的初步療效后，對復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者進行了II期研究（NCT01899599），以評估PankoMab GEX?對比安慰劑在維持化療后反應方面的療效。然而，這項研究未能證明無進展生存率的改善。另一項實體瘤I期試驗（NCT03360734）評估了PankoMabGEX?與抗EGFR抗體的聯(lián)合，證明了其在結(jié)直腸癌（CRC）和非小細胞肺癌患者中的可行性和抗腫瘤活性。

唾液酸Tn抗原

STn通常與Tn共表達，STn的異常表達與O－糖基化機制的失調(diào)有關(guān)，包括Cosmc和STn合成酶（ST6GalNAc－I）的不平衡表達，導致更具攻擊性的癌細胞行為，減少細胞－細胞聚集，增加腫瘤生長、細胞外基質(zhì)粘附、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。

靶向sTn的人源化單克隆抗體（huCC49）已在I／II期放射免疫治療臨床試驗中進行了評估，結(jié)果令人鼓舞。177Lu－CC49腹腔內(nèi)放射免疫治療耐受性良好，似乎對腹腔化療耐藥的卵巢癌具有抗腫瘤活性。在一項II期臨床試驗中，與之前單獨進行的131I－CC49 II期試驗相比，131I－CC49聯(lián)合IFN對激素耐藥的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的放射免疫治療增強了腫瘤攝取和抗腫瘤效果。由于血漿循環(huán)時間延長，具有劑量限制性的骨髓毒性，大多數(shù)患者都觀察到HAMA反應。為了改善這些問題，開發(fā)了一種CH2結(jié)構(gòu)域刪除的人源化CC49（HuCC49ΔCH2）。最近，在卵巢癌放射免疫治療的小鼠模型中，觀察到腫瘤生長以劑量依賴性的方式顯著減少，沒有明顯的靶外毒性。此外，抗STn單抗SF3－MMAE抗體偶聯(lián)藥物在表達STn的乳腺癌和結(jié)腸癌異種移植癌模型中顯示出顯著的腫瘤生長抑制作用，沒有明顯的毒性。

疫苗方面， STn靶向疫苗（Theratope）在小鼠乳腺癌模型中，誘導了有效的抗體反應，延遲腫瘤生長。然而，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的大型III期臨床試驗（NCT00003638）中，未觀察到治療方案的總體益處，同時接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（NCT00046371）中僅取得了一般的臨床療效。

TF抗原

TF在許多正常組織中含量相對較低，但在癌組織中含量很高，與侵襲性、腫瘤生長和高轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。

JAA－F11是一種特異靶向TF－α的IgG3單克隆抗體，在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型4T1中顯示了腫瘤生長抑制和肺轉(zhuǎn)移減少的效果。JAA－F11的人源化形式（hJAA－F11）在SCID小鼠的人類乳腺癌異種移植模型中，裸抗體和ADC形式（hJAA－F11－DM1）都能抑制體內(nèi)腫瘤進展，但目前尚未對該抗體進行臨床試驗。

另外一種單抗（170H．82）可以結(jié)合兩種形式的TF抗原，可與乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌發(fā)生反應。目前，放射性標記m170抗體（Y90 MOAB m170）聯(lián)合環(huán)孢霉素和紫杉醇正在兩個I期臨床試驗中，針對復發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（NCT00009763）和激素治療無效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（NCT00009750）進行測試。

關(guān)于疫苗方面，正在復發(fā)性前列腺癌患者中評估TF －KLH結(jié)合疫苗加QS21的效果（NCT00003819）。所有劑量均可誘導抗TF的高滴度IgM和IgG抗體。

靶向Lewis抗原

I型和II型Lewis抗原是屬于人類組織血型系統(tǒng)的末端巖藻糖基化碳水化合物結(jié)構(gòu)，Lewis抗原及其唾液酸化形式在很大程度上與癌癥患者的疾病進展和傳播有關(guān)，作為癌癥相關(guān)抗原，它們可能成為個性化醫(yī)療新方法的有希望的靶點。

作為一種治療靶點，唾液酸LewisA（SLeA）引起了人們的興趣，并且已經(jīng)開發(fā)出了全人源單克隆抗體，在動物模型中表現(xiàn)出總體存活率的提高。這種名為MVT－5873的抗體與吉西他濱和nab紫杉醇聯(lián)合用于胰腺癌的評估，證明了其自身的安全性和耐受性。此外，聯(lián)合FOLFIRINOX對CA19－9陽性惡性腫瘤進行進一步評估（NCT02672917）。另一種靶向唾液酸LewisA的抗體是FG129，它的ADC形式（DM1和DM4）在臨床前模型中顯示了有希望的結(jié)果。

此外，抗LeY單克隆抗體也已被開發(fā)并評估為潛在的癌癥治療藥物。人源化抗體hu3S193對LeY抗原顯示出高度特異性。在臨床研究中，它被證明是安全的，具有很強的針對腫瘤的抗腫瘤活性（NCT00084799）。然而，在婦科癌癥的II期研究（NCT00617773）中，hu3S193的臨床益處顯示不大。最近，一種針對LeY和CD3（m3s193 BsAb）的新型雙特異性抗體被開發(fā)出來，該抗體在胃癌動物模型中顯示出強大的T細胞募集和抗腫瘤活性，并顯示出對胃癌治療的潛在價值。另一種抗LeY特異性單克隆抗體BR96，其與阿霉素的ADC形式（SGN－15）在與多西他賽聯(lián)合治療NSCLC的臨床試驗（NCT00051571）中進行了評估，證明了其在二線和三線治療中的安全性和適用性。相比之下，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，其臨床抗腫瘤活性有限。

考慮到疫苗策略，SLeA可能是一個有趣的候選者，因為它在幾種上皮性惡性腫瘤中高表達，但在對應的正常組織中沒有檢測到。SLeA－KLH疫苗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初步研究（NCT00470574）中進行了評估，結(jié)果證實了該產(chǎn)品的安全性和免疫原性。

靶向聚唾液酸

聚糖修飾過程將單體唾液酸實體連接到聚糖樹的非還原端，形成聚唾液酸尾（PSA）。雖然PSA在大多數(shù)成人組織中幾乎不存在，但在一些惡性腫瘤的進展過程中，如神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、喉鱗狀細胞癌、胰腺癌、非小細胞肺癌和小細胞肺癌中有表達。PSA最重要的物理特性是其抗粘附作用，有利于侵襲和轉(zhuǎn)移，此外，過PSA與抑制性siglec的相互作用促進了腫瘤細胞的免疫逃逸。

目前，人們已經(jīng)開發(fā)出幾種高度特異性的單克隆抗體：MY．1E12、OL．28［、MAB735。然而，尚未進行癌癥治療的臨床試驗�？紤]到疫苗，在小細胞肺癌患者中使用N－丙�；疨SA－KLH結(jié)合物加免疫佐劑QS21進行了臨床驗證（NCT00004249），證明是安全的，并且能夠誘導高滴度抗體反應，其中10μg是最佳免疫原性劑量。根據(jù)這些結(jié)果，N－丙�；疨SA被納入五價疫苗，該疫苗包括在小細胞肺癌中過度表達的四種其他糖脂（NCT01349647）

CAR－T細胞治療

CAR－T細胞以不依賴MHC的方式將抗體的特異性與T細胞的細胞溶解能力結(jié)合起來。通過這種方式，一些TACA已被證明對抗腫瘤CAR－T細胞治療具有潛在應用價值，最顯著的進展包括抗GD2、抗MUC1／MUC1－Tn和抗STn CAR－T治療。

靶向GD2的CAR－T細胞

由于GD2在實體瘤， 特別是神經(jīng)母細胞瘤中的高表達和重要性，抗GD2－CAR－T細胞免疫治療已被廣泛應用于神經(jīng)母細胞瘤臨床研究，下表列出了近5年GD2－CAR－T的臨床實驗：

為了進一步維持GD2－CAR T細胞的存活，額外的刺激分子如白細胞介素－15（IL15）被納入到CAR結(jié)構(gòu)中。包含IL－15的GD2－CAR．15 T細胞在控制腫瘤生長方面更有效，總輸注的T細胞數(shù)較少，并且在再激發(fā)實驗后提高存活率。GD2 CAR．15 T細胞的進一步臨床試驗（NCT03294954）正在進行中。

為了提高CAR－T細胞治療的安全性，一種方法是建立可誘導的自殺基因。誘導型半胱氨酸蛋白酶9（iCasp9）自殺基因被整合到GD2－CAR－T細胞的CAR中。iCasp9在基礎(chǔ)表達水平?jīng)]有毒性，小分子二聚體藥物誘導細胞表達iCasp9，導致轉(zhuǎn)導細胞迅速發(fā)生凋亡。表達CAR的活化細胞被優(yōu)先殺死，提供了一個安全開關(guān)。

靶向MUC1／MUC1－Tn的CAR－T細胞

以MUC1／MUC1－Tn為靶點的CAR－T細胞策略在使用不同體內(nèi)癌癥模型的臨床前研究中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果。

在臨床方面，使用兩種不同結(jié)構(gòu)的抗MUC1 CAR－T細胞進行的I期臨床試驗在轉(zhuǎn)移性精囊癌患者中顯示初步的藥效和安全性。此外，在NSCLC（NCT03525782）中評估了具有相同特異性但PD－1 KO的CAR－T，結(jié)果證明該治療安全且耐受性良好。目前，正在進行臨床評估的另一個MUC1 CAR－T是huMNC2－CAR44（NCT04020575）。

此外，一項多中心臨床試驗（NCT04025216）正在評估實體瘤（三陰性乳腺癌、上皮性卵巢癌、胰腺癌和非小細胞肺癌）和TnMUC1陽性多發(fā)性骨髓瘤的TnMUC1 CAR－T療法，療效有待評估。最后，構(gòu)建了第三代靶向MUC1的CAR－T細胞，以及多種其他靶向（PSCA、TGF－β、HER2、間皮素、LeY、GPC3、AXL、EGFR、Claudin18．2或B7－H3），這是一個有趣的策略，有助于克服癌癥異質(zhì)性，目前正在進行的一項臨床試驗（NCT03198052）中對肺癌進行評估。

靶向STn的CAR－T細胞

靶向STn 的CAR－T細胞在體外和小鼠異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性。2017年，第一批sTn CAR－T細胞治療實體瘤報告了人類臨床試驗結(jié)果，共報告了兩項研究的數(shù)據(jù)，這兩項研究使用第一代CAR－T細胞靶向轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的STn，但兩項研究均未觀察到臨床反應。

小結(jié)

癌細胞中表達的聚糖模式對腫瘤行為有顯著影響，TACA在多種癌細胞上的過表達使其成為免疫治療發(fā)展的一個有吸引力的目標。目前，已有多種靶向TACA的抗體、ADC、CAR－T和BsAb進入臨床階段，與其它抗腫瘤策略協(xié)同作用，展現(xiàn)出強勁的治療潛力。

參考文獻：

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       原文標題 : 腫瘤聚糖靶向治療的研究進展