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前言

在過去的30年里，治療性抗體已經(jīng)徹底改變了癌癥靶向治療的領域。迄今為止，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準超過100種單克隆抗體用于治療不同的人類疾病，包括癌癥、自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病等。此外，單克隆抗體的其他衍生形式，例如抗體片段、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物和抗體融合蛋白也已成功的應用于臨床，相繼成為多種癌癥的替代治療藥物�，F(xiàn)在，我們就來一起盤點一下這些治療領域中目前已有的研究進展。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

ADCs在過去10年中取得了長足的進展，ADC是一種通過一個合理構建的連接子將細胞毒性小分子藥物偶聯(lián)到單克隆抗體上的復合物，可以向腫瘤內(nèi)選擇性地輸送有效的細胞毒性藥物。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg） 是FDA批準的第一個ADC藥物。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準上市了13個ADC藥物。

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發(fā)的主要細胞毒素。十年來，這些分子仍然被用作有效載荷進行優(yōu)化，以獲得更好的穩(wěn)定性和親水性。新的細胞毒性物質(zhì)也被開發(fā)出來，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經(jīng)取得了相當大的進展，允許更多的位點特異性偶聯(lián)，提高了ADC的均一性和穩(wěn)定性。新的第二代和第三代ADC已經(jīng)進入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯(lián)技術也已經(jīng)在臨床前研究獲得了驗證。此外，更多的腫瘤特異性抗原靶點和腫瘤內(nèi)細胞毒性藥物的釋放機制使ADC獲得了爆炸式的發(fā)展，ADC藥物進入了黃金時代。下面3個表格按照“小分子、生物大分子和放射性同位素”的分類總結了截至2021年2月處于臨床開發(fā)后期中的ADC。

雙特異性抗體

由于能夠同時針對腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境（TME）中的兩個表位，雙特異性抗體（bsAbs）逐漸被成為下一代治療性抗體的一個重要和富有前景的組成部分。從1997年到2020年，全球共有272項關于bsAbs研究的臨床試驗。這些臨床試驗主要集中在I期和I／II期，II期和III期試驗仍然很少。

BsAbs的作用機制包括不同類型。目前國際上bsAb研究的機制主要基于T細胞導向療法，集中在基于CD3的bsAb（n＝63）；而中國發(fā)起或參與的主要是基于雙重免疫檢查點阻斷，更關注靶向PD－1（n＝9）／PD－L1（n＝7）軸的雙抗。

下表囊括了國外截止2020年12月30日以及中國截止2021年8月24日之前，所以處于臨床研發(fā)階段的雙特異性抗體，標注了名稱、開發(fā)公司、靶點以及主要的臨床試驗和適應癥。

縱覽bsAb全球的研發(fā)趨勢，可以發(fā)現(xiàn)在研究的作用機制、靶點和癌癥類型等多方面，國內(nèi)和國外有很大的不同。為了縮小與其他國家的差距，中國在構建藥物生態(tài)系統(tǒng)和創(chuàng)新藥物研發(fā)方面做出了巨大努力。通過學術界和工業(yè)界的結合，中國更先進的科學發(fā)現(xiàn)和技術革命正在轉(zhuǎn)化為抗腫瘤藥物創(chuàng)新。

此外，自2017年以來，中國國家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局（NMPA）實施了一系列監(jiān)管改革，以支持鼓勵新藥創(chuàng)新的環(huán)境，優(yōu)化了藥品審批管理流程，加快了中國進口藥品的審批速度。在國家政策的指導下，越來越多的國內(nèi)制藥公司已從關注仿制藥轉(zhuǎn)向“first in class”的新型抗腫瘤候選藥物。

目前，中國在新藥研發(fā)和抗腫瘤bsAbs研究方面仍有很長的路要走。中國應該重新審視bsAbs靶點的當前分布，探索更豐富的腫瘤類型，并以開放的態(tài)度引進更多的新技術和新產(chǎn)品。這樣，會有更多更有希望的bsAbs藥物問世，最終為癌癥患者帶來新的希望。

抗體融合蛋白

細胞因子，如IL－2、IFN－γ、G－CSF、TNF－α和趨化因子（如CXCL3），是由免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生的小蛋白質(zhì)，在提高生物藥物療效方面發(fā)揮著重要作用。隨著癌癥研究的巨大進展，治療性抗體在治療癌癥方面取得的顯著成功引發(fā)了人們對開發(fā)單獨或聯(lián)合使用的新型免疫療法的興趣。細胞因子與抗體或抗體片段的融合可能導致更具針對性的TAA，這可能會提高細胞因子的療效、藥代動力學和局部濃度，并防止全身毒性。

下表中列出了具有代表性的抗體－細胞因子融合蛋白。

小分子抗體藥物

Fab是一種單價片段，由一條輕鏈和一條重鏈組成，通過二硫鍵連接。Fab比全尺寸IgG小得多，因此在實體瘤中顯示出更大的穿透性。例如，在治療濕性黃斑變性患者方面，VEGF－a特異性Fab片段Lucentis比相應的全長單抗Avastin更有效。此外，缺乏Fc區(qū)域，可以在更經(jīng)濟的表達系統(tǒng)（例如酵母）中生產(chǎn)，并在體內(nèi)預防Fc相關的不良反應。FDA已批準certolizumab－pegol（Cimzia?），一種聚乙二醇化和人源化的抗TNF－α Fab，用于治療克羅恩病和類風濕性關節(jié)炎。

F（ab＇）2，是一種分子量為110kDa的二價片段，由兩個通過鉸鏈區(qū)連接在一起的Fab片段組成。由于尺寸較小，它們比單克隆抗體具有更好的滲透性。NMPA批準了Metuximab－I131，一種放射性碘［131I］標記的抗CD147 F（ab＇）2單抗，用于治療肝癌。目目前，F(xiàn)DA沒有批準癌癥治療的F（ab＇）2藥物。

單鏈抗體由重鏈（VH）和輕鏈（VL）的可變區(qū)域組成，它們通過柔性肽接頭連接在一起。單鏈抗體可在大腸桿菌中表達，在腫瘤中顯示出良好的滲透性。目前，在癌癥治療的臨床試驗中，正在開發(fā)幾種單價單鏈抗體融合蛋白，包括L19－IL－2、rM28、D2C7－IT（I期）和Vicinium（III期）。

納米抗體是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗體，它們分子量比較小，可變區(qū)即是獲得具有抗原結合能力的結構域。FDA和EMA批準的第一種VHH藥物caplacizumab（Ablynx Inc），是一種用于治療成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜的人源化抗VWF VHH。

臨床上正在研究各種VHH，以評估其用于不同目的的效果，包括癌癥治療。例如，目前正在評估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c－Met VHH、和抗CXCR7 VHH。兩個VHH正在進行癌癥治療的I期臨床試驗，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX－0651）和諾華的新型激動性四價抗DR5 VHH（TAS266）。

下表中列出了處于臨床階段的具有代表性的小分子抗體藥物。

小結

自1986年第一個治療性抗體進入臨床以來，治療性抗體得到了迅速的發(fā)展，其已成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥的重要組成部分。而下一代的抗體藥物出現(xiàn)了多種新的衍生形式，包括ADC、雙抗、抗體融合蛋白和小分子抗體藥物紛紛脫穎而出。

這些抗體的新形式各具特點，具有更強的穿透性和更優(yōu)越的生物分布特征，結合抗體的精準靶向能力，通過多種機制攻擊殺傷腫瘤細胞。未來的10年屬于這些抗體衍生藥物，并將引領一個基于抗體的細胞內(nèi)抗原靶向和精確腫瘤治療的時代。

參考文獻：

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2． Antibody–Drug Conjugates： The Last Decade． Pharmaceuticals 2020， 13， 245

3． The Chemistry Behind ADCs． Pharmaceuticals （Basel）． 2021 May； 14（5）： 442．

4． Anticancer bispecific antibody R＆Dadvances： a study focusing on research trend worldwide and in China． J HematolOncol． 2021； 14： 124．

       原文標題 : 腫瘤治療抗體衍生藥物研究進展大盤點