研究發(fā)現(xiàn)，細胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的裝配線會隨著年齡的增長而停滯，觸發(fā)滾雪球效應，增加錯誤折疊蛋白質(zhì)的輸出。在人類中，錯誤折疊的蛋白質(zhì)團塊會導致與年齡相關(guān)的阿爾茨海默病和帕金森病。

斯坦福大學1月19日消息

衰老會導致細胞適應性的下降和最佳蛋白質(zhì)功能的喪失。許多與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病，都是由蛋白質(zhì)聚集引起的，這是蛋白質(zhì)折疊錯誤的結(jié)果。然而，衰老導致蛋白質(zhì)聚集的機制在很大程度上仍然是一個黑匣子。在近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一項新研究中，斯坦福大學（Stanford University）的研究人員將這一問題歸結(jié)為產(chǎn)生新蛋白質(zhì)的機制因年齡而受損。

研究于2022年1月19日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：49．962）雜志上

為了解決這個問題，斯坦福大學人文科學院唐納德·肯尼迪主席 Judith Frydman 實驗室的研究人員專注于年齡如何影響核糖體的功能。核糖體是負責將信使 RNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的細胞機器。他們使用了兩個公認的人類衰老模型，酵母和線蟲。通過結(jié)合實驗和計算數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)核糖體的功能隨著年齡的增長而退化。隨著年齡的增長，有缺陷的蛋白質(zhì)的負荷增加，使得原本會阻止蛋白質(zhì)聚集的質(zhì)量控制失效保護機制無法發(fā)揮作用。

“我們已經(jīng)知道，隨著年齡增長的蛋白質(zhì)聚集是一個與許多疾病相關(guān)的問題�！痹撜撐牡牡谝蛔髡摺�Frydman 實驗室前博士后學者 Kevin Stein 說，“深入研究這些疾病的基本生物學，了解導致它們的機制，可以幫助我們在測試它們之前，對哪些療法可能有效做出更好的決定。”

Judith Frydman 教授

脆弱的時期

當正確折疊時，蛋白質(zhì)會發(fā)揮其功能并在細胞環(huán)境中保持可溶性。相比之下，錯誤折疊的蛋白質(zhì)不能正常發(fā)揮作用，并且往往會相互粘連和粘在其他蛋白質(zhì)上，堵塞細胞過程并產(chǎn)生有毒的聚集體。蛋白質(zhì)聚集與多種與衰老相關(guān)的疾病有明確的關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉失智、亨廷頓病和 ALS（肌萎縮側(cè)索硬化癥）。

為了防止錯誤折疊蛋白質(zhì)的持續(xù)產(chǎn)生，細胞有專門的“質(zhì)量控制”機制來固定或降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)。先前的研究表明，這些過程中的缺陷會導致聚合。這項研究首次表明衰老過程中的折疊缺陷始于蛋白質(zhì)旅程的早期，當時它是由核糖體制造的。由于核糖體不斷產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，因此這些缺陷會導致隨后的功能障礙滾雪球樣進展。

生物學和遺傳學教授 Frydman 說：“蛋白質(zhì)生命中最脆弱和最關(guān)鍵的時期之一——它最容易發(fā)生錯誤折疊——就是它被制造出來的時候�！�

首先，研究人員使用了一種稱為核糖體分析（ribosome profiling）的技術(shù)，這使他們能夠準確地看到核糖體在翻譯過程中是如何在信使 RNA 上移動的。研究人員收集了在年輕和年老的秀麗隱桿線蟲和酵母中翻譯的所有基因的數(shù)據(jù)，他們注意到，在較老的細胞中，核糖體周期性地移動得更慢，更有可能停滯并相互碰撞。正如人們所預料的那樣，研究人員發(fā)現(xiàn)，適當?shù)暮颂求w性能下降與錯誤折疊蛋白質(zhì)的老化依賴性聚集的增加一致。一個重要的見解是，停滯和錯誤折疊的增加壓倒了細胞的清理和清除質(zhì)量控制故障保險。

“有兩種情況，即衰老導致停滯增加和核糖體碰撞增加，但細胞失去了應對它的安全網(wǎng)，” Stein 解釋說。

在線蟲的后續(xù)實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使在衰老過程中翻譯改變的新制造蛋白質(zhì)的總體比例很低（～10％），這種微小的影響仍然足以使質(zhì)量控制系統(tǒng)不堪重負并引發(fā)重大聚合可以破壞許多不同的細胞成分或過程。

“每個細胞通常都會產(chǎn)生數(shù)百萬個這些新翻譯的蛋白質(zhì)，” Frydman 說， “因此，隨著年齡的增長，折疊效率的微小變化將在惡性循環(huán)中升級，其中翻譯缺陷導致系統(tǒng)過載，進而導致蛋白質(zhì)聚集體隨著年齡增長而增加，這些聚集體本身也是有毒的。”

更糟糕的是，通過對酵母和秀麗隱桿線蟲的進一步實驗，研究人員表明，這些問題會影響細胞用來幫助翻譯和幫助糾正錯誤折疊問題的蛋白質(zhì)。

數(shù)百萬個問題

雖然這項研究首次揭示了一些關(guān)于衰老機制的有趣見解，但它激發(fā)了未來的許多問題。也許是最緊迫的一個：為什么衰老會影響核糖體？另外，可以做些什么呢？

鑒于酵母、秀麗隱桿線蟲和其他生物體衰老之間的相似性，研究人員樂觀地認為他們的發(fā)現(xiàn)也將轉(zhuǎn)化為人類應用。未來工作的一個方向是將這項研究的見解應用于開發(fā)與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的年齡相關(guān)疾病的可能治療方法。令人興奮的是，這項研究表明，對延長壽命的突變分析可以“恢復”老化酵母的核糖體功能。

“這只是一個非常迷人的未來的開始，”該研究的合著者、Frydman 實驗室的博士后學者 Fabián Morales－Polanco 說， “我們?yōu)樾率挛镩_創(chuàng)了先例，隨后將出現(xiàn)數(shù)百萬個問題——可能還有數(shù)百篇論文�！�

免責聲明

本公眾號上的醫(yī)療信息僅作為信息資源提供與分享，不用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應替代專業(yè)診斷或治療。在做出任何醫(yī)療決定或有關(guān)特定醫(yī)療狀況的指導之前，請咨詢你的醫(yī)生。

    ?原文標題:核糖體在與年齡相關(guān)的疾病中的作用?