結(jié)果顯示，與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab＋Tecentriq聯(lián)合治療同時(shí)達(dá)到了2個(gè)主要終點(diǎn)：總緩解率（ORR）顯著提高（37％ vs 21％）、疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42％（中位PFS：5．6個(gè)月 vs3．9個(gè)月；HR＝0．58）。此外，對PD－L1高表達(dá)（TPS≥50％）患者開展的一項(xiàng)探索性分析顯示：與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab＋Tecentriq聯(lián)合治療顯著提高ORR（66％ vs 24％）、將疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低70％（中位PFS：未達(dá)到 vs4．11個(gè)月；HR＝0．30，95％ CI：0．15－0．61）。該研究中，tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合治療具有良好的耐受性，所有3級或以上全因不良事件（AE）的發(fā)生率方面，聯(lián)合治療與Tecentriq單藥治療相似（48％ vs 44％）。

該試驗(yàn)的積極結(jié)果促使在部分PD－L1高表達(dá)患者啟動(dòng)第三階段臨床試驗(yàn)（NCT04294810）。以及tiragolumab＋Tecentriq聯(lián)合化療方案治療未經(jīng)化療的SCLC（NCT04256421）。在轉(zhuǎn)移條件下，tiragolumab針對食管癌和胃癌（NCT03281369）的第1階段和第2階段臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行。  

Vibostolimab（MK－7684）也是一種抗TIGIT單抗，1期臨床研究（NCT02964013）在未經(jīng)抗PD－1／PD－1治療的晚期／轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中評估了Vibostolimab聯(lián)合pembrolizumab的安全性和初步療效。結(jié)果顯示，整體耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位數(shù)分別為29％和5．4個(gè)月，13例TPS≥1％的患者的ORR和PFS中位數(shù)分別為46％和8．4個(gè)月。vibostolimab與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)（NCT04305054、NCT04305041和NCT04303169）也在進(jìn)行中。

其他正在臨床階段的抗TIGIT單克隆抗體包括BMS－986207（NCT02913313和NCT04570839）、domvanalimab（AB－154）（NCT03628677和NCT04262856）、ASP－8374（NCT03945253和NCT03260322）、IBI939（NCT04353830、NCT04672369和NCT04672356）、BGB－A1217（NCT04047862）、COM902（NCT04354246），M6223（NCT04457778）。這些藥物作為單藥或聯(lián)合其他藥物治療難治性實(shí)體瘤，目前大多處于1／2期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果尚待公布。

TIM－3

TIM－3在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中表達(dá)，例如輔助性T細(xì)胞（Th1）、產(chǎn)生IL－17的CD4＋效應(yīng)細(xì)胞譜系（Th17）、CD8＋T細(xì)胞、Tregs、TIL和固有免疫細(xì)胞。四種配體與TIM－3結(jié)合：兩種可溶性配體， HMGB1和galectin－9，以及兩種表面配體，ceacam－1和PtdSer。TIM－3與其配體的相互作用可誘導(dǎo)T細(xì)胞抑制。

有7種抗TIM－3單克隆抗體和一種抗PD－1和TIM－3雙特異性抗體（RO7121661）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Sym023（抗TIM－3）和Sym021（抗PD－1）在針對實(shí)體瘤或淋巴瘤的1期臨床試驗(yàn)（NCT03311412、NCT03489369和NCT03489343）中評估了作為單一藥物或聯(lián)合治療的安全性和初步療效。Sym023單藥治療（n＝24）和聯(lián)合Sym021治療（n＝17）均未達(dá)到MTD，單藥治療組中有一例3－4級免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎�？偟膩碚f，單藥治療和聯(lián)合治療耐受性良好，聯(lián)合治療組中觀察到兩個(gè)PR。

LY3321367也是一種抗TIM－3單抗，在針對難治性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)（NCT03099109）中，評估了LY3321367單藥治療和聯(lián)合 LY3300054（抗PD－L1）治療的耐受性及初步療效。中期結(jié)果顯示，單藥及聯(lián)合治療耐受性良好，未觀察到DLT，觀察到的大多數(shù)TRAE為2級。單藥組中觀察到有2例腫瘤縮�。�20％。但是最終，Eli Lily從管線中放棄了該項(xiàng)目。

其他靶向TIM－3的研究藥物包括cobolimab（TSR－022）（NCT02817633、NCT03307785、NCT03680508和NCT04139902）；Sabatolimab（MBG453）（NCT02608268、NCT03961971、NCT04623216、NCT03066648、NCT03940352、NCT03946670和NCT04266301）； INCAGN2390（NCT03652077）；BMS－986258（NCT03446040）；SHR－1702（NCT03871855）以及RO7121661（NCT03708328）。

B7－H3

B7－H3又稱CD276，是B7家族的一員。B7－H3存在于活化的免疫細(xì)胞中，如抗原呈遞細(xì)胞（APC）、NK細(xì)胞、T細(xì)胞和單核細(xì)胞。此外，B7－H3也在多種腫瘤中表達(dá)。B7－H3在免疫活性中的矛盾作用尚未完全闡明。

針對B7－H3的11種藥物目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。

Enoblituzumab（MGA271）是一種具有抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）功能的抗B7－H3單抗，已在包括兒童腫瘤在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中進(jìn)行了研究。針對難治性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)（NCT01391143）中期分析顯示，Enoblituzumab可耐受高達(dá)15mg／kg，沒有DLT和MTD。盡管71％的患者發(fā)生了TRAE，如疲勞（30％）和輸液相關(guān)反應(yīng)（26％），但在適當(dāng)?shù)闹С种委熛�，大多�?shù)這些不良事件是可以耐受的。目前，Enoblituzumab作為單藥治療或與抗PD－1抗體（retifanlimab或pembrolizumab）、抗CTLA－4抗體（ipilimumab）以及PD－1和LAG－3雙特異性抗體的聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

DS－7300a是一種靶向B7－H3的抗體與DXd的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），DXd是一種可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的依他康衍生物。1／II期臨床研究（NCT04145622）正在進(jìn)行中。

Orlotamab （MGD009）是一種B7－H3和CD3 的DART結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體，其針對難治性實(shí)體瘤的單藥治療（NCT02628535）和聯(lián)合retifanlimab治療的臨床試驗(yàn)（NCT03406949）正在進(jìn)行中。

帶有放射性標(biāo)記的Orlotamab，如131I－Omburtamab（NCT01099644、NCT00089245和NCT03275402）、124I－Omburtamab（NCT01502917）和177Lu－DTPA－Omburtamab（NCT04167618和NCT04315246）也在進(jìn)行試驗(yàn)。對于促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞瘤（DSRCT）患者，經(jīng)腹腔注射131I－Omburtamab，然后經(jīng)WAP－IMRT放療至3000cGy是可耐受的，安全性良好，并且在1期試驗(yàn)中顯示出微轉(zhuǎn)移活性。

其他研究藥物包括針對實(shí)體瘤中B7－H3的4SCAR－276的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療（NCT04432649）；兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的SCRI－CARB7H3（NCT04185038）；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中單獨(dú)治療（NCT04385173）或與temozolamide（NCT04077866）聯(lián)合治療的B7－H3的 CAR－T細(xì)胞治療；CAR．B7－H3聯(lián)合其他藥物治療上皮性卵巢癌（NCT04670068）；第二代4－1BB B7H3 CAR－T細(xì)胞治療非原發(fā)性CNS實(shí)體瘤（NCT04483778）。

VISTA

VISTA 是一種表達(dá)在造血系大多數(shù)細(xì)胞亞群上的免疫調(diào)節(jié)受體。髓系細(xì)胞表達(dá)最高，小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)水平顯著增高。其次是其他髓系亞群，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。VISTA是原始 T 細(xì)胞的一個(gè)重要檢查點(diǎn)，它阻礙了 T 細(xì)胞激活的早期階段和從靜止到啟動(dòng)的過渡。

正在進(jìn)行的VISTA臨床試驗(yàn)包括兩種抗VISTA單克隆抗體和一種VISTA小分子拮抗劑。

JNJ－610588（NCT02671955）和CI－8993（NCT04475523）是抗VISTA單抗，目前正在進(jìn)行治療難治性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)。CA－170是一種針對VISTA和PD－L1的小分子拮抗劑。一項(xiàng)針對晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤患者的1期研究（NCT02812875）顯示，在6個(gè)劑量水平（50－800mg）治療的19名患者中，劑量遞增期間沒有DLT。探索性分析顯示，口服CA－170后，循環(huán)CD8＋和CD4＋細(xì)胞的比例增加。有關(guān)劑量遞增、推薦的2期劑量和抗腫瘤反應(yīng)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)結(jié)果尚待公布。

ICOS

ICOS，也稱為CD278，是CD28共受體家族的成員。ICOS配體（ICOSL）在巨噬細(xì)胞、DC和B細(xì)胞等APC細(xì)胞中表達(dá)。與CD28在原始和記憶性T細(xì)胞中的表達(dá)不同，大多數(shù)ICOS僅在記憶性T細(xì)胞激活后表達(dá)，而在靜息記憶性T細(xì)胞中僅少量表達(dá)。ICOS與其配體ICOSL相互作用，通過調(diào)節(jié)記憶和效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)育以及體液免疫反應(yīng)來增強(qiáng)抗腫瘤作用。

目前，抗ICOS激動(dòng)劑和抗ICOS拮抗劑都在臨床研究中。

人源化抗ICOS激動(dòng)劑單克隆抗體GSK3359609的1期試驗(yàn)（NCT04428333）包括兩個(gè)治療組：第1部分患者接受GSK3359609單藥治療，第2部分患者接受與pembrolizumab或其他免疫療法聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤。該研究正在進(jìn)行中，前三個(gè)劑量限制隊(duì)列沒有劑量限制毒性。

在頭頸部癌中，GSK3359609和pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療的療效目前正在研究中（NCT04128696）。

另一種研究性抗ICOS激動(dòng)劑單克隆抗體是JTX－2011，與抗PD1（pembrolizumab或nivolumab）或抗CTLA－4（ipilimumab）聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤（NCT02904226）。在試驗(yàn)的第I／II階段，JTX－2011單藥治療和與nivolumab聯(lián)合使用，在毒性可控的范圍內(nèi)觀察到抗腫瘤活性。

此外，其它激動(dòng)性抗體， MEDI－570的單藥治療和聯(lián)合atezolizumab的KY1044，分別在I期和I／II期進(jìn)行研究（NCT02520791和NCT03829501）。

BTLA

BTLA（CD272）也是CD28共受體家族的成員。主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上，也表達(dá)在靜止B細(xì)胞、成熟DC和自然殺傷細(xì)胞（NK）。BTLA配體是皰疹病毒侵入介質(zhì)（HVEM），表達(dá)于靜止T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和未成熟DC細(xì)胞。

BTLA和HVEM的結(jié)合對免疫刺激的影響減弱，這種作用還抑制了T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞的活化，減少CD8＋DC細(xì)胞的數(shù)量，減少TNF－α、IFN－γ、IL－2和IL－4等細(xì)胞因子的分泌。

目前，只有君實(shí)生物的抗BTLA單抗TAB004（JS004）處于臨床階段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。

小結(jié)

腫瘤免疫治療是當(dāng)今腫瘤學(xué)領(lǐng)域的主要支柱之一，尤其是治療不可切除、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的癌癥。ICIs的成功，如抗CTLA－4和抗PD－1／PD－L1，與化療、免疫治療和靶向藥物相結(jié)合，改變了癌癥治療的模式。盡管如此，ICIs的有限功效和IRAE為發(fā)現(xiàn)新的檢查點(diǎn)鋪平了道路。在新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，抗LAG－3和抗TIGIT是最有希望的靶點(diǎn)，它們與抗－PD－1／PD－L1聯(lián)合使用可能有助于克服以往治療的局限性。同時(shí)，針對TIM－3、B7－H3、VISTA、ICOS和BTLA的后續(xù)臨床研究也將會(huì)提供還多令人期待的數(shù)據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

1．  Clinical Insights Into Novel ImmuneCheckpoint Inhibitors． Front Pharmacol． 2021； 12： 681320．