經(jīng)過近些年細(xì)胞治療行業(yè)的大力發(fā)展，我國的CAR－T產(chǎn)品市場(chǎng)逐步開始收獲果實(shí)。繼復(fù)星凱特的CAR－T細(xì)胞產(chǎn)品（阿基侖賽注射液）獲批后，藥明巨諾的產(chǎn)品（瑞基侖賽注射液）也即將獲批。

短短半年之內(nèi)，中國將迎來兩款CAR－T新藥。另外，由南京傳奇和美國強(qiáng)生合作的針對(duì)復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的Cilta－cel目前正在接受美國FDA優(yōu)先審查、歐盟EMA加速評(píng)估，該款產(chǎn)品憑借亮眼的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（1b／2期中位18個(gè)月的長期隨訪，客觀緩解率ORR達(dá)到98％，總生存期OS為81％）直接再為國內(nèi)的細(xì)胞治療市場(chǎng)畫下濃墨重彩的一筆。

CAR－T細(xì)胞治療市場(chǎng)火熱正當(dāng)時(shí)。然而，即使CAR－T細(xì)胞產(chǎn)品在治療血液惡性腫瘤上的成績可圈可點(diǎn)，但在治療實(shí)體惡性腫瘤的進(jìn)程上卻面臨重重挑戰(zhàn)難獲突破。另外，目前全球關(guān)于CAR－T細(xì)胞產(chǎn)品研究的管線恍如“一片插滿紅旗的海洋”，專利“沼澤”當(dāng)前，也無形之中限制了眾多CAR－T企業(yè)的腳步。

作為在免疫細(xì)胞“帳下”的另一員“大將”，巨噬細(xì)胞一直也頗受科研學(xué)者的青睞。巨噬細(xì)胞在治療實(shí)體惡性腫瘤上的亮眼表現(xiàn)也引得無數(shù)研究學(xué)者為它紛紛打Call。研究表明，經(jīng)過特異性CARs修飾過的巨噬細(xì)胞（CAR－M），可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊并避免傷及無辜，還能夠提高巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的吞噬活性和抗原呈遞能力。CAR－M的出現(xiàn)，為治療實(shí)體惡性腫瘤開辟了新的可能性。

作為國內(nèi)布局CAR－M治療領(lǐng)域的先行者，鯤石生物科技（深圳）有限公司（以下簡稱“鯤石生物”）致力于打造以巨噬細(xì)胞研究為核心的閉環(huán)產(chǎn)業(yè)鏈模式，專注布局巨噬細(xì)胞嵌合抗原受體療法以推廣巨噬細(xì)胞在臨床及抗衰領(lǐng)域的應(yīng)用。據(jù)了解，鯤石生物目前已經(jīng)建立巨噬細(xì)胞靶向治療實(shí)體瘤平臺(tái)、巨噬細(xì)胞分泌平臺(tái)以及巨噬細(xì)胞譜系分化篩選數(shù)據(jù)庫，具有豐富的研發(fā)管線，在巨噬細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤方面具有核心競(jìng)爭(zhēng)力。

近日，鯤石生物在廣東醫(yī)谷主辦的“2021年‘創(chuàng)客廣東’生物醫(yī)藥中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽”中，憑借其“靶向?qū)嶓w瘤的巨噬細(xì)胞藥物”創(chuàng)新項(xiàng)目贏得了導(dǎo)師及業(yè)界的認(rèn)可。

鯤石生物創(chuàng)始人＆董事長尹秀山教授向動(dòng)脈網(wǎng)介紹，目前鯤石生物主要在推動(dòng)CAR－M治療產(chǎn)品關(guān)于乳腺癌和胃癌領(lǐng)域的研究，相關(guān)產(chǎn)品管線目前處于臨床前研究階段，公司致力在5－6年內(nèi)實(shí)現(xiàn)2個(gè)創(chuàng)新性藥物成功上市。

10余載后，兩位軍科院博士再度攜手，共“話”創(chuàng)業(yè)

鯤石生物孵化于德國柏林，于2021年成立于鵬城深圳。該公司由歐洲歸國華人科學(xué)家尹秀山教授領(lǐng)銜，與來自生命科學(xué)領(lǐng)域瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、德國國立分子醫(yī)學(xué)中心、香港浸會(huì)大學(xué)等多所科研機(jī)構(gòu)和制藥公司博士聯(lián)合，依托其科研團(tuán)隊(duì)的十多年前沿多學(xué)科研究成果而創(chuàng)辦。

尹秀山教授曾先后在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）、科隆大學(xué)醫(yī)學(xué)院、馬克思－德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心及瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院從事研究及任職，具有超過十五年的細(xì)胞藥物研究經(jīng)驗(yàn)。在從前的科研生涯中，他屢獲殊榮，曾經(jīng)發(fā)表SCI文章20余篇，專利12項(xiàng)，完成產(chǎn)品研發(fā)及轉(zhuǎn)化4項(xiàng)；主持過國際和國內(nèi)各種基金8項(xiàng)，總經(jīng)費(fèi)累計(jì)達(dá)四千萬元。

在科研學(xué)者的身份之外，尹教授又是一名連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。他分別在2018年和2019年創(chuàng)辦了德國圖靈醫(yī)療有限公司以及拜澳泰克生物醫(yī)學(xué)集團(tuán)，這兩家公司分別專注在器官藥物和干細(xì)胞新藥領(lǐng)域的業(yè)務(wù)上。三家公司作為同一協(xié)同系統(tǒng)但又相互獨(dú)立，可以相互協(xié)作并共享特定資源，從而推進(jìn)各公司協(xié)同發(fā)展，實(shí)現(xiàn)“1（過往資源）＋1（目前資源）＞2”。

鯤石生物特聘學(xué)術(shù)顧問張硌教授，多年來主要從事以巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞電路設(shè)計(jì)與應(yīng)用研究，以第一或通信及共同作者的身份在Cell Research，Gastroenterology，Circulation等雜志發(fā)表SCI 論文10篇，申請(qǐng)國家發(fā)明專利2項(xiàng)。承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目課題、國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目，作為主要貢獻(xiàn)者獲得了北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

連接兩位教授的紐帶是兩人軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院校友的身份。尹教授向動(dòng)脈網(wǎng)介紹，他們二人曾共同于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院求學(xué)讀博，是一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的師兄弟。多年的相識(shí)相知讓兩位曾經(jīng)的師兄弟變成如今緊密合作的事業(yè)伙伴。

CNS大滿貫團(tuán)隊(duì)的成果轉(zhuǎn)化，專利為“王”

鯤石生物的創(chuàng)立，基于團(tuán)隊(duì)10多年來在巨噬細(xì)胞研究方向上前沿探索的研究成果的轉(zhuǎn)化。

鯤石生物核心團(tuán)隊(duì)成員也都擁有硬核的國際學(xué)術(shù)背景與產(chǎn)業(yè)背景。鯤石生物整個(gè)核心團(tuán)隊(duì)的研究成果可謂是奪得CNS的大滿貫，于全球頂級(jí)期刊發(fā)表了一系列重要成果，包括CELL，NATURE， SCIENCE，NATURE MEDICINE，NATURE CELL BIOLOGY等雜志，總影響因子超過1000。團(tuán)隊(duì)成員分別來自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、德國國立分子醫(yī)學(xué)中心、香港浸會(huì)大學(xué)等多所國際科研機(jī)構(gòu)和知名制藥公司，各自攜著相應(yīng)的專利技術(shù)與資源紐帶助力著鯤石生物的飛速發(fā)展。

“專利是我們最大的王牌�！币�秀山教授如是說，鯤石生物專門組建了核心專利團(tuán)隊(duì)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師團(tuán)隊(duì)，“這決定著公司未來產(chǎn)品能否順利出海�！�

如何“對(duì)付”實(shí)體瘤，CAR－巨噬細(xì)胞“有話說”

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophages，TAMs）廣泛存在于實(shí)體瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）中，具有吞噬和殺滅病原體、處理并提呈抗原等重要作用。鑒于TAMs獨(dú)特的效應(yīng)功能和穿透腫瘤的能力，研究者利用CARs生物技術(shù)改造人體巨噬細(xì)胞，使它們的吞噬活性直接作用于腫瘤。

與CAR－T和CAR－NK細(xì)胞相似，CAR－M細(xì)胞由識(shí)別特定腫瘤抗原的細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)域、跨膜區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)區(qū)域組成。目前，對(duì)細(xì)胞外信號(hào)域的研究主要幾種在幾種常見的腫瘤靶點(diǎn)，如CD19和HER2。

與CAR－T細(xì)胞不同，CAR－M細(xì)胞主要具有以下三個(gè)優(yōu)點(diǎn)：

1）由于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)形成的物理屏障，T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤環(huán)境，或者浸潤后由于免疫抑制無法發(fā)揮效應(yīng)；而巨噬細(xì)胞可以明顯地侵入腫瘤環(huán)境中。TAM在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用。CAR－M能降低TAM的比例，影響TAM的細(xì)胞表型，對(duì)腫瘤的治療有積極作用。

2）CAR－M除了具有吞噬腫瘤細(xì)胞的作用外，還具有促進(jìn)抗原提呈能力和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷的作用。

3）與CAR－T相比，CAR－M的循環(huán)時(shí)間有限，非腫瘤靶向毒性較小。

截至目前，已經(jīng)有1款基于CAR－M策略的臨床試驗(yàn)獲得FDA批準(zhǔn)——由CARISMA Therapeutics開發(fā)的候選藥物CT－0508，它用抗HER2的CAR－M治療復(fù)發(fā)／難治性HER2過度表達(dá)的腫瘤患者，目前處于I期臨床試驗(yàn)。

國內(nèi)CAR－M相關(guān)研究多停留在科研階段，產(chǎn)業(yè)賽道仍屬藍(lán)海

據(jù)尹秀山教授介紹，國內(nèi)目前在CAR－M治療策略上的研究尚停留在科學(xué)探索階段，鮮有產(chǎn)業(yè)上的轉(zhuǎn)化。鯤石生物作為國內(nèi)CAR－M治療企業(yè)中的先行者，無疑將在這篇嶄新的沃土中占得先機(jī)。同時(shí)鯤石生物表示，希望未來有更多志同道合的優(yōu)秀人才和團(tuán)隊(duì)加入該賽道，來共同推進(jìn)CAR－M研究的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

“其實(shí)往后過個(gè)二、三十年再來看，CAR－M與CAR－T的發(fā)展速度和進(jìn)程非常相近，不過是短時(shí)間發(fā)展先后的問題�！币�教授表示，未來的CAR－M研究也定會(huì)像CAR－T產(chǎn)業(yè)的發(fā)展勢(shì)頭一樣，成為一條更寬更深的熱門賽道，而更多的實(shí)體瘤患者也能享受到更加有效的新興治療方案。

目前，鯤石生物已經(jīng)達(dá)成協(xié)議，在北京共建巨噬細(xì)胞研發(fā)中心以及共享江西細(xì)胞藥物GMP生產(chǎn)基地，以盡快推進(jìn)公司兩款核心產(chǎn)品進(jìn)入I期臨床。同時(shí)，公司與國內(nèi)外醫(yī)院及國際研究所的合作也在有條不紊地進(jìn)行中。此外，鯤石生物目前正在籌劃在德國柏林生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)園建設(shè)全資子公司，以進(jìn)一步協(xié)同總公司在歐洲的發(fā)展以及與拜耳和諾華等制藥巨頭的戰(zhàn)略合作。

道阻且長，未來可期

盡管目前CAR－M有很大的潛力成為一種強(qiáng)有力的腫瘤免疫治療方法，但要達(dá)到預(yù)期的效果還需要克服許多問題：比如巨噬細(xì)胞的擴(kuò)增難題；轉(zhuǎn)染難度大；外源性巨噬細(xì)胞通過肺部會(huì)大部分留在肝臟，不利于癌癥的治療以及人體更為復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境等。但隨著越來越多的優(yōu)秀人才的加入以及優(yōu)質(zhì)企業(yè)的成立，我們對(duì)CAR－M在實(shí)體瘤上的進(jìn)展和突破抱以十分期待。國際上關(guān)于CAR－M研究的進(jìn)展也向我們展示了這一點(diǎn)。

鯤石生物作為國內(nèi)布局CAR－M細(xì)胞領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)先行者，我們期待該公司能在CAR－M領(lǐng)域率先翻開新的篇章，進(jìn)而為更多實(shí)體瘤患者帶來福音。動(dòng)脈網(wǎng)也會(huì)持續(xù)跟蹤C(jī)AR－M細(xì)胞療法的初創(chuàng)企業(yè)成長。

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關(guān)于2021年創(chuàng)客廣東·生物醫(yī)藥專題賽

2021年“創(chuàng)客廣東”生物醫(yī)藥中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽由廣東省工業(yè)和信息化廳、廣東省財(cái)政廳、東莞市人民政府指導(dǎo)，廣東醫(yī)谷主辦。自承辦大賽以來，聚焦生物醫(yī)藥領(lǐng)域，挖掘新冠肺炎疫情防控及健康防護(hù)類優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，已累計(jì)挖掘近200個(gè)項(xiàng)目，推薦項(xiàng)目較多在省決賽斬獲大獎(jiǎng)，廣東醫(yī)谷榮獲“2020年最佳組織單位”。

廣東醫(yī)谷成立于2014年，是中創(chuàng)集團(tuán)旗下新醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集群服務(wù)商，專注于生物醫(yī)藥及醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的投資孵化平臺(tái)，目前已在廣州、珠海等地布局，已建成和在建園區(qū)總面積約53萬平方米，是國家級(jí)科技企業(yè)孵化器、廣東省重點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目和廣州市示范園區(qū)。廣東醫(yī)谷一直秉承“產(chǎn)業(yè)集群是醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的最重要抓手”的理念，堅(jiān)持集醫(yī)療產(chǎn)業(yè)孵化器，醫(yī)療項(xiàng)目股權(quán)投資和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)綜合配套服務(wù)為一體的發(fā)展模式，深耕大灣區(qū)，致力于打造世界一流的國際醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心。

作者：陳宣合