南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與血腦屏障相關(guān)的新靶點(diǎn)，以及一種潛在的治療方法，為攜帶APOE4基因的患者減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展帶來(lái)了希望。

南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)6月14日消息

與淀粉樣斑塊一樣，長(zhǎng)期以來(lái)，APOE4基因變異一直被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān)，但人們對(duì)該基因在疾病過(guò)程中所扮演的角色仍知之甚少。

現(xiàn)在，一項(xiàng)發(fā)表在《自然－老齡化》（Nature Aging）雜志上的新研究，不僅揭示了該基因如何引發(fā)導(dǎo)致阿爾茨海默病的一系列病理，還提出了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，可能幫助到在疾病早、晚期攜帶APOE4基因的人。南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院（Keck School of Medicine of USC）的研究人員發(fā)現(xiàn)，APOE4與一種炎癥蛋白的激活有關(guān)，這種炎癥蛋白會(huì)導(dǎo)致保護(hù)大腦的血腦屏障的破壞。

研究于2021年6月14日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

這項(xiàng)研究建立在南加州大學(xué)最近一項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，該研究揭示了APOE4會(huì)引發(fā)人類(lèi)血腦屏障的泄漏，從而讓有毒物質(zhì)從血液流入大腦，破壞腦細(xì)胞，擾亂認(rèn)知功能。無(wú)論患者的大腦是否有β－淀粉樣蛋白的跡象，這一過(guò)程都會(huì)導(dǎo)致患者的記憶問(wèn)題。β－淀粉樣蛋白是一種粘性斑塊肽，被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)志。

最新的發(fā)現(xiàn)還提出了一種新的潛在的治療方法，可以減緩或預(yù)防APOE4基因患者與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知衰退，獨(dú)立于β－淀粉樣蛋白病理。

“我們將進(jìn)一步專(zhuān)注于血管中的治療靶點(diǎn)，為阿爾茨海默病的早、晚期患者帶來(lái)創(chuàng)新的治療方法。目前在小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)可能特別有希望治療存在晚期β－淀粉樣蛋白病理的晚期疾病，”Berislav Zlokovic博士說(shuō)，他是南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院Zilkha神經(jīng)遺傳研究所的所長(zhǎng)。

APOE4已被證明通過(guò)破壞周細(xì)胞加速血腦屏障的破壞，周細(xì)胞是一層增強(qiáng)和保護(hù)構(gòu)成血腦屏障的腦毛細(xì)血管的細(xì)胞。這種分解還與攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者腦血管中較高水平的親環(huán)蛋白A（一種促炎蛋白）有關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員將重點(diǎn)放在了攜帶APOE4基因的小鼠和攜帶APOE3基因的小鼠的親環(huán)蛋白A上，APOE4基因是阿爾茨海默病的高風(fēng)險(xiǎn)基因，而APOE3基因是阿爾茨海默病的平均風(fēng)險(xiǎn)基因。親環(huán)蛋白A存在于周細(xì)胞中，控制著維持血腦屏障完整性的血管強(qiáng)度。在APOE4小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)，親環(huán)蛋白A使一種降解血腦屏障血管的酶——基質(zhì)金屬蛋白酶9 （MMP9）變得活躍。這在APOE3基因小鼠中沒(méi)有發(fā)生。

然后，研究人員嘗試用一種已知可以抑制親環(huán)蛋白A的抑制劑來(lái)治療APOE4小鼠。這種抑制劑不僅改善了APOE4小鼠血腦屏障的完整性，而且還防止了進(jìn)一步的神經(jīng)元丟失和行為缺陷的發(fā)展。研究人員觀察到，用抑制劑治療的APOE4小鼠在日常活動(dòng)中沒(méi)有表現(xiàn)出行為缺陷。這表明，針對(duì)這一途徑的治療可能也有潛力減緩攜帶APOE4基因的阿爾茨海默病患者的血管和神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

APOE4、周細(xì)胞和親環(huán)蛋白A在阿爾茨海默病中的作用

Zlokovic說(shuō)：“到目前為止，那些處于疾病晚期的人幾乎沒(méi)有希望，這對(duì)病人和他們的親人來(lái)說(shuō)非常艱難。我們很高興能夠進(jìn)一步研究這種潛力，即專(zhuān)注于血腦屏障修復(fù)和血管強(qiáng)度的干預(yù)措施，獨(dú)立于淀粉樣蛋白病理，可以減緩或阻止晚期阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變和認(rèn)知能力下降。”

本研究中用于抑制親環(huán)蛋白A的抑制劑Debio－025已用于人類(lèi)丙型肝炎的治療，表明這可能是對(duì)在疾病早、晚期表現(xiàn)出親環(huán)蛋白A－MMP9通路活性的APOE4攜帶者認(rèn)知障礙的潛在治療方法。

參考文獻(xiàn)

Source：Keck School of Medicine of USC

USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer’s disease

References：

Montagne， A．， Nikolakopoulou， A．M．， Huuskonen， M．T． et al． APOE4 accelerates advanced－stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid－β． Nat Aging 1， 506–520 （2021）． 

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