在尋找可阻止阿爾茨海默病進展的潛在治療靶點過程中，由西班牙馬拉加大學（University of Malaga ，UMA）細胞生物學、遺傳學與生理學系研究人員牽頭，聯(lián)合 Baglietto 實驗室及 NeuroAD 研究小組成員組成的國際科研團隊，已成功鑒定出參與阿爾茨海默病傳播過程的關(guān)鍵調(diào)控因子。

馬拉加大學

6月19日

為探究阿爾茨海默病進展機制，該國際科研團隊（由加州大學歐文分校提供阿爾茨海默病患者大腦皮層樣本）對比分析了患者組織標本與轉(zhuǎn)基因動物模型，發(fā)現(xiàn)兩種模型中疾病進展模式存在顯著差異——細胞行為特征并不相同。相關(guān)研究成果已發(fā)表于《衰老細胞》（Aging Cell）雜志上。

研究于2025年5月13日發(fā)表在《Aging Cell》（最新影響因子：7.1）雜志上

項目負責人、專注阿爾茨海默病風險因子（包括遺傳、環(huán)境及生活方式因素）研究的 David Baglietto 教授指出："盡管已知阿爾茨海默病可能在首次癥狀出現(xiàn)前 20 年就已經(jīng)開始，但由于對其進展機制缺乏認知，我們既無法開發(fā)有效療法，也難以建立明確的診斷體系——而這種神經(jīng)退行性疾病的起源至今仍不明確。"

對此，Baglietto 教授舉例說明："兩種模型的免疫應答模式、突觸損傷表現(xiàn)及疾病惡化路徑均存在差異。這一發(fā)現(xiàn)揭示了關(guān)鍵問題：許多在臨床前模型中證實有效的藥物，后續(xù)在人體試驗中卻未能復現(xiàn)療效。"

腦內(nèi)毒性蛋白聚集體

馬拉加大學科學學院（Faculty of Sciences）研究員指出，該疾病的核心病理特征之一，是患者大腦中顯著積聚的毒性蛋白聚集體。他解釋道："這些腦內(nèi)沉積物源于可溶性蛋白的異常折疊，其發(fā)生可能涉及多重未知誘因，并遵循不同的致病機制。"

這位科學家強調(diào)，一旦異常蛋白構(gòu)象形成，便具備自我傳播能力，可誘導其他可溶性蛋白發(fā)生相同畸變，進而導致病變向不同腦區(qū)擴散。"因此，明確最具致病性的蛋白異構(gòu)體類型及其傳播機制具有至關(guān)重要的意義。"

本研究揭示：相較于實驗采用的動物模型，阿爾茨海默病患者腦組織樣本中存在更具致病性的 β-淀粉樣肽異構(gòu)體，這類異常蛋白會顯著加劇了斑塊（即毒性蛋白聚集體）的形成。

人源與轉(zhuǎn)基因小鼠阿爾茨海默病淀粉樣蛋白種子對3xTg-AD模型淀粉樣病變的差異性加速作用

跨國多學科研究團隊

該項研究由馬拉加大學（UMA）牽頭協(xié)調(diào)，歷時四年，在 Baglietto 教授領(lǐng)導下，依托細胞生物學領(lǐng)域博士生 Juana Andreo 的研究工作展開。研究還得到加州大學（University of California）、得克薩斯大學（University of Texas）及意大利卡塔尼亞結(jié)晶學研究所（Institute of Crystallography of Catania）科研團隊的協(xié)作支持。論文 21 位署名作者中，包括 IBIMA-BIONAND 平臺、西班牙神經(jīng)退行性疾病研究中心（CIBERNED）及智利貝爾納多奧希金斯大學（Bernardo O'Higgins University）生物與應用化學綜合研究中心（Integrative Center for Biology and Applied Chemistry）等機構(gòu)成員。

參與研究的專家指出，這類研究具有"重大意義"，因為深入解析促進蛋白質(zhì)聚集過程的關(guān)鍵因素、細胞類型及蛋白異構(gòu)體，可為減緩或阻斷阿爾茨海默病致病進程提供"理想"治療靶點，從而實現(xiàn)疾病進程的干預性治療——這種突破性療法"尚未成功實現(xiàn)"。

作為后續(xù)研究方向，馬拉加大學提出將優(yōu)化疾病復現(xiàn)模型，并對特定基因進行"人源化"改造以提升模型仿真度。

創(chuàng)立于1972年的西班牙馬拉加大學

參考文獻

Source：University of Malaga

Towards a better understanding of the mechanisms responsible for the progression of Alzheimer's in the brain

Reference：

Andreo-Lopez, J., Nuñez-Diaz, C., Do Huynh, K., Nguyen, M.M.T., Da Cunha, C., Cantero-Molina, F.J., Campos-Moreno, C., Zimbone, S., Bellia, F., Giuffrida, M.L., Trujillo-Estrada, L., Garcia-Leon, J.A., Bettinetti-Luque, M., Gamez, N., Valdes, C., Morales, R., Forner, S., Martini, A.C., Gutierrez, A., LaFerla, F.M. and Baglietto-Vargas, D. (2025), Human and Mouse Alzheimer's Seeds Differentially Affect Amyloid Deposition and Microglia-Dependent Plaque Response in Aged Mice. Aging Cell e70094. https://doi.org/10.1111/acel.70094

       原文標題 : 解析阿爾茨海默病腦內(nèi)進展機制的研究突破