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研發(fā)成本高至數(shù)億、入保價格又如此之低，PD-1藥企怎么活？

2021-03-09 10:44

因此，與乳腺癌、肺癌等大癌腫相比，鼻咽癌的市場前景并不廣闊。

更重要的是，要撬動K藥、O藥等PD－1在美國市場的強(qiáng)勢地位，絕非易事。

2020年，K藥和O藥分別在全球?qū)崿F(xiàn)了143．8億美元（約合931．54億人民幣）和69．92億美元（約合453．31億人民幣）的銷量，穩(wěn)居PD－1行業(yè)銷量前二。

在2021年2月份的財報會議上，百時美施貴寶（O藥廠商）的首席商務(wù)官克里斯托弗·伯納（Christopher Boerner）就表示，強(qiáng)大的腫瘤數(shù)據(jù)庫和已有的優(yōu)勢地位給了他們信心。在美國市場上，百時美施貴寶暫時還看不到來自新玩家的威脅［8］。

不同于恒瑞醫(yī)藥，其他國產(chǎn)PD－1廠商均為創(chuàng)新藥企。總結(jié)這些企業(yè)的財報可以發(fā)現(xiàn)，它們面臨的現(xiàn)狀是：上市產(chǎn)品不多、PD－1銷售額在其營收中占重要地位、業(yè)績持續(xù)虧損。

君實(shí)生物：2020年總營收15．94億，虧損16．59億。特瑞普利單抗是其唯一上市產(chǎn)品［9］。

百濟(jì)神州：2020年替雷利珠單抗銷售額10．55億，總營收19．96億，虧損約103億。共有5款上市產(chǎn)品。

信達(dá)生物：2020年信迪利單抗銷售額22億［10］。共有4款產(chǎn)品上市。

在這樣的情況下，出售產(chǎn)品權(quán)益，換取相當(dāng)于中國市場數(shù)年銷售額的一筆資金，或許才是更理智的選擇。

在剛剛過去的3月1日，君實(shí)生物甚至還宣布，將特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)非核心市場的推廣權(quán)，以及后續(xù)獲批上市的尿路上皮癌適應(yīng)證的全國獨(dú)家推廣權(quán)授予阿斯利康（AstraZeneca）［11］。

阿斯利康擁有強(qiáng)大的銷售推廣體系，君實(shí)或許正是看上了這一點(diǎn)。但雙方并未披露此次協(xié)議的成交金額。

還要過哪些關(guān)？

對大適應(yīng)證的覆蓋不及O藥和K藥，是目前國內(nèi)廠商們的一個顯著缺陷。但隨著適應(yīng)證的不斷獲批，再加之進(jìn)入醫(yī)保后價格友好，這一局面有望得到改善。

即便沒進(jìn)入醫(yī)保，研發(fā)實(shí)力更強(qiáng)的跨國藥企也沒閑著。K藥和O藥雖未入圍集采，但也都在積極拓展其中國市場適應(yīng)證。目前，K藥和O藥在中國都在開展尿路上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等多種適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)。

國產(chǎn)PD－1創(chuàng)新藥企們面臨的另一重擠壓，來自它們的中國同行。

根據(jù)西南證券的統(tǒng)計，國內(nèi)PD－1單抗總體市場規(guī)模有望達(dá)到305億元。目前，中國企業(yè)參與研發(fā)的PD－1項(xiàng)目多達(dá)85個，占到全球此類研究數(shù)量的一半。未來兩到三年，國內(nèi)獲批上市的PD－1單抗將達(dá)到15個。已有產(chǎn)品上市的6家企業(yè)，其大適應(yīng)證將在2022年之前集中獲批［2］。

還有藥企放棄原研，直接做生物類似藥。如2021年2月25日，綠葉制藥就公告，其納武利尤單抗注射液LY01015（O藥生物類似藥）獲國家藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）正式受理。

事實(shí)上，面對戰(zhàn)況激烈的PD－1市場，已有選手直接選擇放棄。

2021年3月5日，百奧泰生物宣布，終止研發(fā)其PD－1產(chǎn)品BAT1306。百奧泰給出的理由是：全球和國內(nèi)的 PD－1 單抗的研發(fā)賽道已經(jīng)變得擁擠，繁多的研發(fā)競品也加劇了對 CRO 公司的競爭，使得開發(fā)成本進(jìn)一步加�。�12］。

全球市場上，PD－1行業(yè)最近也不平靜。

2020年12月和2021年3月，由于臨床試驗(yàn)沒有到達(dá)預(yù)期終點(diǎn)，O藥和K藥先后向FDA申請撤回對小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證的治療指示。

泡沫將破，如何逃頂

今年3月4日，在北京舉辦的2021“聲音·責(zé)任”醫(yī)藥衛(wèi)生界人大代表政協(xié)委員座談會上，恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚(yáng)就表示，我國醫(yī)藥創(chuàng)新存在過度重復(fù)的問題。

他批評說，PD－1行業(yè)是最典型的、重復(fù)最多的例子。因?yàn)樯婕斑m應(yīng)證最廣，市場也最急需，企業(yè)積極性很高，加上資本的推波助瀾，PD－1的泡沫炒得很高［13］。

恒瑞醫(yī)藥是國內(nèi)最大創(chuàng)新藥公司，老板如此表態(tài)未免有點(diǎn)“運(yùn)動員做裁判”的味道。但蛋糕就那么大，競品卻來越多的國產(chǎn)PD－1行業(yè)，出路在哪？

PD－1原研成本極高，從立項(xiàng)到如今，恒瑞的卡瑞利珠單抗研發(fā)成本累計已超12億［14］，君實(shí)則超過了10億［6］。如果沒有其它藥支撐現(xiàn)金流，實(shí)力不足的原研藥公司很容易創(chuàng)業(yè)未半，中道崩殂。

原研藥不是華山一條道，國內(nèi)藥企需要多一條腿走路。從過往案例來看，biotech類創(chuàng)新藥企如果產(chǎn)品管線不多、自我造血能力不強(qiáng)，它們的選擇大致有以下幾類：

像百濟(jì)神州、君實(shí)那樣，可以選擇將產(chǎn)品在部分國家和地區(qū)的權(quán)益轉(zhuǎn)讓出去，換取一筆巨額現(xiàn)金。在這一過程中，雙方的交易既可以一次買斷，也可以簽署里程碑條款（Milestone Payments）——每當(dāng)研發(fā)達(dá)成某項(xiàng)里程碑事件時，兌付一部分費(fèi)用。

創(chuàng)新藥企也可以直接與巨頭聯(lián)合推廣新產(chǎn)品。新冠疫情期間，研發(fā)出mRNA疫苗的BioNtech與輝瑞（Pfizer）的合作就屬此類。

也有一些尚處臨床階段的企業(yè)，會直接賣身大公司。2020年3月，創(chuàng)立還不到五年的Forty Seven就以49億美元賣身吉利德（Gilead）。通過這筆交易，吉利德獲得了Forty Seven在研的單克隆抗體magrolimab，強(qiáng)化了其在免疫腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)產(chǎn)品組合［15］。

通過代理，引入國外新藥（license－in），也成為一些創(chuàng)新藥企拓展管線的重要方式。

如再鼎醫(yī)藥先后自Tesaro、Novocure等公司引進(jìn)過治療卵巢癌的藥品則樂和治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的產(chǎn)品Optune。其目標(biāo)就是通過引進(jìn)某適應(yīng)證下的首創(chuàng)新藥或最佳藥物，以期獲取未來的收益。

百濟(jì)神州也先后引進(jìn)過EUSA Pharma、Assembly Biosciences等企業(yè)的新藥，這些藥品覆蓋了多中心卡斯特曼（Castleman）病、慢性乙肝等多種疾病。但目前，百濟(jì)神州仍處在巨額虧損之中。2020年年報顯示，百濟(jì)神州全年總營收近3．09億美元，虧損16億美元，其虧損較上一年同比擴(kuò)大68．42％。

那么中國80多個PD－1項(xiàng)目和背后的公司，又分別會走上怎樣的道路呢？

又或者，前方根本沒有什么道路可言。

＊實(shí)習(xí)生二木木阿、錢錢對本文亦有貢獻(xiàn)

References：

［1］向雪．百濟(jì)神州PD－1價格出爐，年治療費(fèi)用最低10．69萬元．億歐網(wǎng)．2020．3．2

［2］E藥經(jīng)理人：年費(fèi)跌破萬元，國產(chǎn)PD－1公布醫(yī)保價，恒瑞適應(yīng)證最多，君實(shí)黑色素瘤獨(dú)秀。這款40萬美元一年的藥何時能進(jìn)醫(yī)保？2021．3．1

［3］國信證券經(jīng)濟(jì)研究所：PD－1的天王山之戰(zhàn)：泛腫瘤市場最大藥

［4］西南證券：PD－1單抗百億市場逐步兌現(xiàn)，群雄逐鹿花落誰家？

［5］王禮鈞．解藥｜百濟(jì)神州轉(zhuǎn)讓PD－1部分海外權(quán)益能否遏止虧損．財新網(wǎng)．2021．1．13

［6］百濟(jì)神州公告：與諾華達(dá)成合作以開發(fā)和商業(yè)化抗PD－1抗體百澤安（替雷利珠單抗）

［7］上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司關(guān)于與 Coherus 簽署許可與商業(yè)化協(xié)議的公告

［8］孫愛民．醫(yī)保談判專家為啥這么剛？藥企負(fù)責(zé)人揭秘討價還價．活粒．2020．12．29