NGS的院內(nèi)化會經(jīng)歷基準(zhǔn)測試與全面評估、實驗室設(shè)計、設(shè)備采購、系統(tǒng)安裝與培訓(xùn)、數(shù)據(jù)生成與解讀等節(jié)點。在每個節(jié)點上，都需要基因檢測公司派出專門的銷售和技術(shù)團(tuán)隊，與醫(yī)院密切配合。院內(nèi)NGS實驗室投入運營后，基因檢測公司還需要提供長期的現(xiàn)場和遠(yuǎn)程支持，如提供數(shù)據(jù)分析支持。

總結(jié)2020年國內(nèi)伴隨診斷廠商的院內(nèi)化策略，主要分為團(tuán)隊入院和試劑入院兩類。

團(tuán)隊入院的代表是燃石醫(yī)學(xué)。2016年，燃石醫(yī)學(xué)成為國內(nèi)第一家向中國醫(yī)院提供交鑰匙解決方案和持續(xù)支持的公司。在國內(nèi)腫瘤NGS行業(yè)起步之初，燃石醫(yī)學(xué)就建立了院內(nèi)支持團(tuán)隊。2017年，燃石醫(yī)學(xué)開始和安捷倫科技公司合作共同開發(fā)國內(nèi)首個基于捕獲法的NGS全自動文庫制備系統(tǒng)Magnis BR，后者可以在約9小時內(nèi)將DNA樣品轉(zhuǎn)化為可測序的文庫，幫助醫(yī)院簡化測試流程、減少體力勞動并降低風(fēng)險。到2020年6月股票上市，Magnis BR已經(jīng)落地國內(nèi)9個省份的11家醫(yī)院。

在燃石醫(yī)學(xué)2019年獲得的3．817億元營業(yè)收入中，有0．877億元來自院內(nèi)業(yè)務(wù)，占比23％，這個數(shù)字是2018年0．332億元的近3倍。

試劑入院的代表有泛生子、吉因加等。

2017年開始，泛生子逐步推進(jìn)三大類不同產(chǎn)品的注冊報證，分三步逐級深入院內(nèi)服務(wù)。第一步，是IDH1和TERT基因相關(guān)檢測試劑盒完成產(chǎn)品注冊。這兩款試劑盒使用PCR方法即可進(jìn)行檢測，進(jìn)入院內(nèi)病理科無需對醫(yī)師進(jìn)行額外培訓(xùn)，并且這兩款試劑盒罕見地針對膠質(zhì)瘤，快速打開醫(yī)院大門。第二步，生物芯片閱讀儀、中、高通量NGS測序儀和全自動加樣系統(tǒng)接連完成產(chǎn)品注冊。尤其是在2019年末迎來基因測序儀Genetron S5上市后，泛生子加快了院內(nèi)化布局節(jié)奏。第三步，品牌和儀器打入院內(nèi)后，泛生子開始著力更多更具深度的伴隨診斷產(chǎn)品開始順次通過審批，持續(xù)滿足醫(yī)院端的精準(zhǔn)用藥需求。

吉因加在2020年11月完成2．5億元的B＋輪融資。一年前，吉因加基于華大智造所提供的DNBSEQ核心技術(shù)、四通道光路識別系統(tǒng)等所開發(fā)的基因測序儀Gene＋Seq－2000和Gene＋Seq－200，和響應(yīng)的肺癌基因檢測試劑盒、Gene＋Oncobox配套軟件相繼拿到產(chǎn)品注冊證。

測序儀、試劑盒和軟件三證齊全，加上Oncobox腫瘤NGS全自動分析解讀一體機(jī)，吉因加開始謀劃院內(nèi)化，為醫(yī)院提供NGS一體化全流程解決方案，并陸續(xù)進(jìn)入順利進(jìn)入中山大學(xué)腫瘤防治中心、河南省腫瘤醫(yī)院、華西醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院等。

不難發(fā)現(xiàn)，無論是團(tuán)隊入院還是試劑入院，都離不開關(guān)鍵設(shè)備的定制化，如文庫制備系統(tǒng)、基因測序儀。如果說，服務(wù)或者產(chǎn)品推廣階段，基因檢測廠商主要通過臨床服務(wù)能力構(gòu)建競爭優(yōu)勢，本地化階段的競爭力中，則多了一份技術(shù)合作能力的考量。

院外早篩蔚然成風(fēng)，入院道阻且長

疾病篩查是國家高度重視的工作，也被作為多個高發(fā)疾病防控的抓手，每年都會在城鄉(xiāng)婦女中開展的“兩癌篩查”，在青年學(xué)生中開展的結(jié)核病篩查……基本實現(xiàn)對適齡人群的全覆蓋。此外，近年來，隨著高通量基因測序、循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測和基因甲基化檢測等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展和成本的降低，基因檢測在臨床腫瘤和其他重大疾病的精準(zhǔn)診療、早篩早診方面應(yīng)用越來越廣泛。據(jù)CIC預(yù)計，2030年，腫瘤早篩市場規(guī)模將達(dá)到289億美元，對應(yīng)用戶群體2030萬人。

在被廣泛納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)價格目錄以前，腫瘤早篩的基因檢測項目主要在院外完成，少數(shù)進(jìn)入醫(yī)院的項目，主要采用LDT的形式提供服務(wù)。體檢機(jī)構(gòu)是目前這類項目最主要的渠道，此外還有保險公司、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療和線下藥店介入。動脈網(wǎng)在愛康國賓和美年大健康的官網(wǎng)上，都看到了早診早篩的基因檢測項目入口，價格從數(shù)百元到上萬元不等，有的作為單品銷售，另外的則嵌入高端體檢套餐。而在京東健康、阿里健康的基因檢測頻道，早診早篩項目數(shù)量僅次于新生兒疾病無創(chuàng)篩查。

院外早診早篩項目應(yīng)用流程

一直以來，院外基因檢測的疾病篩查項目都飽受有效性爭議，其中一個很重要的原因，是商家在宣傳中，模糊了消費級基因檢測和院內(nèi)臨床級液體活檢的界限。通常，液體活檢是指通過監(jiān)測腫瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放到血液中標(biāo)志物來確定人體是否存在腫瘤細(xì)胞。目前，經(jīng)過大量驗證的腫瘤標(biāo)志物主要有循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）碎片和液體活檢三類。

盡管海外已經(jīng)獲批上市多款液體活檢產(chǎn)品，國內(nèi)獲得三類注冊證的相關(guān)產(chǎn)品只有諾輝健康的常衛(wèi)清，用于結(jié)直腸癌的早期篩查。在市場推廣中，諾輝健康也將常衛(wèi)清作為進(jìn)入院內(nèi)市場的敲門磚。

開發(fā)臨床級檢測產(chǎn)品，服務(wù)院內(nèi)和疾控需求，是腫瘤篩查產(chǎn)品發(fā)揮早診早篩作用的必然要求。

此前不久，廣東省醫(yī)療保障局將高通量基因測序、循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測、基因甲基化檢測等多項早篩相關(guān)技術(shù)納入市場調(diào)節(jié)價醫(yī)療服務(wù)價格項目，分別按照“位點”、“次”和“項”進(jìn)行計價收費。其中，對于癌癥早篩用的比較多的基因甲基化檢測技術(shù)，多個常用位點如Septin9、PAX1、SHOX2、RASSF1A、SDC2、MGMT等基因甲基化狀態(tài)的檢測被列入價格目錄。

部分納入市場調(diào)節(jié)價醫(yī)療服務(wù)價格項目表

2020年8月，一項由國家重點研發(fā)計劃支持的腫瘤液體活檢專項啟動，突破癌癥篩查早期診斷和液體活檢早期治療的關(guān)鍵技術(shù)，建立高靈敏度、高特異性、高效率、經(jīng)濟(jì)的惡性腫瘤液體活檢技術(shù)體系，開發(fā)具有知識產(chǎn)權(quán)的篩查／早期診斷試劑盒，并在大型多中心前瞻性排隊中對肺癌和消化系統(tǒng)癌進(jìn)行檢驗。泛生子、鹍遠(yuǎn)基因都參與其中，提供關(guān)鍵的技術(shù)支持。

9月，泛生子HCCscreenTM獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的“突破性醫(yī)療器械”（Breakthrough Device Designation）認(rèn)定。HCCscreenTM可以同時檢測外周血中游離DNA的多種甲基化和基因突變信息。11月，泛生子與無錫市政府合作，啟動“肝癌早篩綜合防控項目”， 共同注資成立運營中心，計劃利用HCCscreenTM在三年內(nèi)為無錫市15萬肝癌高危人群提供檢測及綜合防控。

12月，鹍遠(yuǎn)基因完成10億元B輪融資，其開發(fā)的腸癌早期篩查和診斷產(chǎn)品ColonES? 常樂思?和ColonAiQTM常艾克TM已經(jīng)完成了FDA產(chǎn)品注冊申報的第二輪預(yù)審，其多癌早篩技術(shù) PanSeer?也取得了大型自然人群隊列研究的階段性數(shù)據(jù)結(jié)果。B輪融資完成后，鹍遠(yuǎn)基因計劃進(jìn)一步擴(kuò)充腫瘤早篩產(chǎn)品研發(fā)管線，并開展泛癌種早篩產(chǎn)品的擴(kuò)大前瞻性驗證。

制藥

此外，在燃石醫(yī)學(xué)的IPO募資用途清單中，明確列出了投入癌癥早篩技術(shù)的研發(fā)。吉因加也建立了同時檢測基因組變異和甲基化水平的早篩技術(shù)體系，與301醫(yī)院健康管理研究院、湘雅醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、深圳市人民醫(yī)院等21家公立醫(yī)院體檢中心聯(lián)合開展中國人群泛癌種篩查研究項目（PREDICT，NCT04405557）。

腫瘤早篩產(chǎn)品驗證有效性，涉及大規(guī)模的臨床試驗，這需要大量的時間和資金投入，產(chǎn)品注冊申報中還需要推動監(jiān)管創(chuàng)新。當(dāng)我們看到越來越多具備強(qiáng)大基因檢測能力的公司加入腫瘤早篩的臨床研究隊伍，腫瘤早篩產(chǎn)品入院也許就不遠(yuǎn)了。

融資持續(xù)火熱，mNGS正快步走向規(guī)范

mNGS被視為NGS下一個最優(yōu)潛力的應(yīng)用場景，在2019年大火一把。進(jìn)入2020年，隨著新冠疫情將這項技術(shù)推向臺前，越來越多的資本被吸引進(jìn)來。達(dá)晨創(chuàng)投、比鄰星創(chuàng)投、普華資本、辰德資本、火山石資本、國科嘉和、鼎暉投資等布局專業(yè)醫(yī)療賽道的明星投資機(jī)構(gòu)紛紛入局。這期間mNGS融資的顯著特點，一個是獲投項目的融資間隔非常短，另一個是融資事件密集發(fā)生。

從披露時間看，金匙醫(yī)學(xué)從B輪融資到B＋輪融資的時間間隔不超過3個月，杰毅生物5個月內(nèi)完成Pre－A和A兩輪融資，予果生物的Pre－A和Pre－A＋輪融資的消息在半年內(nèi)發(fā)布。考慮到項目方并不一定會選擇股份交割后立即對外發(fā)聲，這些融資的實際完成時間還可能更早、間隔可能更短。2月，予果生物和銳翌生物相繼公布融資消息；8月，杰毅生物和微遠(yuǎn)生物相繼公布融資消息，微遠(yuǎn)生物B輪融資金額高達(dá)2億元，將mNGS領(lǐng)域的資本關(guān)注推向極高點。

2020年mNGS領(lǐng)域融資事件匯總

不過，盡管資本端事件密集得讓人眼花，mNGS行業(yè)內(nèi)部的秩序似乎比較平穩(wěn)。這或許一方面是由于經(jīng)歷了腫瘤NGS混戰(zhàn)，基因檢測從業(yè)者們進(jìn)入一個新領(lǐng)域時，都希望首先建立其行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則。另一方面，病原檢測和感染診斷原本就是嚴(yán)肅的院內(nèi)需求，這就要求mNGS產(chǎn)品和服務(wù)從一開始就要具備臨床級的準(zhǔn)確性。

此外，監(jiān)管端十分重視mNGS技術(shù)在科研和臨床中的合規(guī)應(yīng)用，幾個頭部項目也都在積極配合mNGS相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定。

有資深從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，自2018年開始，作為國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的技術(shù)支撐部門，中國食品藥品檢定研究院連續(xù)3年組織相關(guān)企業(yè)開展mNGS標(biāo)準(zhǔn)品聯(lián)合研究。

“監(jiān)管新技術(shù)、新產(chǎn)品，必然需要創(chuàng)新的規(guī)則，”這位從業(yè)者表示，“這樣的規(guī)則勢必會在企業(yè)與監(jiān)管層的持續(xù)互動中逐漸變得清晰，因此各家的參與度都很高�！�

11月，作為國內(nèi)首個mNGS行業(yè)的專家共識，“中國宏基因組學(xué)第二代測序技術(shù)檢測感染病原體的臨床應(yīng)用專家共識” 在《中華傳染病雜志》發(fā)布。共識由來自全國18家單位的共22位編寫專家組成員討論撰寫。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏教授為通訊作者。這份專家共識對mNGS的臨床應(yīng)用范圍、樣本采集、分析解讀、質(zhì)控等結(jié)合證據(jù)提供了指導(dǎo)思路和推薦意見。

此外，單細(xì)胞測序也是2020年基因檢測不得不被提及的話題。高通量單細(xì)胞測序技術(shù)有望逐漸取代傳統(tǒng)的整體樣本二代測序，主要是在臨床和藥物開發(fā)方面，可以替代或互補(bǔ)分子、細(xì)胞學(xué)和組織病理檢測的現(xiàn)有技術(shù)，或者用于新興的免疫治療，細(xì)胞及基因治療等系統(tǒng)性療法的開發(fā)。

今年5月2020年5月，�；萆�物的單細(xì)胞圖像分析自動分離儀，經(jīng)湖南省藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式取得第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證，成為國內(nèi)這一領(lǐng)域的首證。

9月、11月和12月，新格元生物分別獲得三輪共計7000萬美元融資，投資方包括騰訊，禮來亞洲、夏爾巴投資、鼎暉投資、軟銀中國等。新格元生物的產(chǎn)品體系包括Singleron Matrix?自動化單細(xì)胞測序文庫構(gòu)建儀器、GEXSCOPE?高通量單細(xì)胞測序試劑盒，F(xiàn)ocuSeq?靶向高通量單細(xì)胞測序產(chǎn)品，CeleScope?生信分析軟件及SynEcoSys?單細(xì)胞數(shù)據(jù)庫，已服務(wù)近300家知名醫(yī)院、藥企及科研院所。

另一家頗受關(guān)注的單細(xì)胞測序領(lǐng)域企業(yè)是丹序生物，成立于2020年，9月即完成1億元A輪融資。丹序生物由中美四院院士謝曉亮教授擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學(xué)顧問，主要是利用單細(xì)胞測序技術(shù)平臺進(jìn)行抗體藥物的研究和開發(fā)。

2020年8月，丹序生物的首款產(chǎn)品抗新冠病毒中和抗體（DXP593和DXP604）與百濟(jì)神州就大中華地區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益達(dá)成獨家授權(quán)協(xié)議。

實際上，無論從哪個節(jié)點回頭看，基因檢測都一直在路上，舊的產(chǎn)品在成熟、新的產(chǎn)品在萌芽、有的模式被證偽、好的模式取而代之，在這個過程中會涌現(xiàn)出許多強(qiáng)者，但強(qiáng)者不會恒強(qiáng)。思變，會讓強(qiáng)者愈強(qiáng)。

作者：王世薇