康方生物的主力產(chǎn)品AK104，是一種針對PD－1／CTLA－4雙靶點的雙特異性抗體，商業(yè)化權(quán)利由康方生物95％控股的康方藥業(yè)持有。

目前對于CTLA－4靶點的開發(fā)，主要在于CTLA－4單抗與PD－1單抗的聯(lián)合治療。BMS就針對自己旗下的兩款產(chǎn)品Vervoy和Opdivo，在食管癌、膀胱癌、胃癌、頭頸癌等多個不同癌種中布局了多項臨床試驗。目前為止的臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合治療確實對PD－1單抗的治療效果起到了促進作用，但是另一方面，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率也發(fā)生了明顯上升。

康方生物研發(fā)的AK104可能會是更好的治療方案。AK104可以同時靶向PD－1和CTLA－4兩個靶點，起到與聯(lián)合治療同等的治療效果，目前的臨床試驗結(jié)果也基本證實了這一點。

截至2020年2月26日，在AK104單藥治療選定實體瘤的研究隊列中，有7名受試者實現(xiàn)部分緩解（PR），16名受試者病情穩(wěn)定，ORR達到21．2％；在另一項AK104聯(lián)合mXELOX（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案）治療胃癌和食道腺癌的研究中，16位受試者中的10位實現(xiàn)部分緩解（PR），客觀緩解率達62．5％。這些數(shù)據(jù)都表現(xiàn)出AK104在療效上的潛力。同時相比于聯(lián)合治療，單藥治療的安全性大為提升。在184名接受AK104治療的患者中，≥3級TRAE（與治療相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生率）只有13％，即使在最高劑量的450mg組，這一數(shù)據(jù)也只有18％。

目前康方生物已經(jīng)針對不同適應(yīng)癥在國內(nèi)開啟了多項Ⅱ期臨床試驗，2021年還會有多項臨床試驗繼續(xù)開展，其中包括一項在美國及澳大利亞開展的二／三線治療宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗�？捣缴�物預(yù)計會在2021年下半年在中國、美國、澳大利亞陸續(xù)遞交新藥上市申請。

AK105是康方生物自主研發(fā)的PD－1單抗藥物。相較于目前已經(jīng)上市的PD－1單抗，AK105進行了一定程度的改造刪除了不必要的功能結(jié)構(gòu)域，使其能更專注于PD－1靶點的功能，因此可以被認為是潛在同類最佳。

在早期臨床研究中，AK105就表現(xiàn)出了同類最佳的潛質(zhì)。在針對R／R cHL（復(fù)發(fā)性／難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗中，5例可評估的患者有3例完全緩解（CR）和2例部分緩解（PR）。

AK105與化療聯(lián)合治療非小細胞肺癌，表現(xiàn)出了更加出色的療效。43名可評估的AK105聯(lián)合用藥組受試者有19名出現(xiàn)了部分緩解，ORR達到44．2％。而安慰劑聯(lián)合用藥組的ORR則只有18．2％。

AK105與安羅替尼聯(lián)合治療的方案，目前正在肝細胞癌（HCC）和非小細胞肺癌（NSCLC）中進行研究。在肝細胞癌研究中，28位可評估的受試者有6位受試者達到了部分緩解，ORR達到21．4％。

康方生物目前已經(jīng)與正大天晴成立了一家合資公司，以加快對AK105的開發(fā)工作。正大天晴將提供渠道，為康方生物的產(chǎn)品商業(yè)化路徑保駕護航。AK105與安羅替尼聯(lián)合治療預(yù)計將在2022年遞交NDA。

AK101是一款靶向IL－12／IL－23的單抗藥物，能同時抑制IL－12和IL23與受體之間的相互作用。同靶點藥物目前已經(jīng)有強生的喜達諾（烏斯奴單抗）獲批上市，用于治療斑塊型銀屑病和克羅恩病。AK101目前已經(jīng)完成了針對中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床研究，在研究中同時表現(xiàn)出了較好的安全性，雖然有廣泛的不良事件發(fā)生，但是沒有任何嚴重不良事件發(fā)生。最常見的不良事件是上呼吸道感染，而這可能與流感相關(guān)。

AK102是一款PCSK9單抗，可以降解而降低肝臟清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的能力。目前國內(nèi)已經(jīng)有安進的瑞百安（依洛尤單抗）獲批上市，用于治療高膽固醇血癥，和動脈粥狀硬化，以及降低心血管事件風(fēng)險。AK102在健康受試者中進行的Ⅰ期臨床試驗顯示，AK102的耐受性良好，而且能明顯降低所有四個劑量組中健康受試者的血脂。

AK111是一款I(lǐng)L17單抗，同類產(chǎn)品已經(jīng)有諾華的可善挺（司庫奇尤單抗獲批上市）。AK111在新西蘭進行的Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的安全性，于藥物相關(guān)的不良事件均較輕，而且無嚴重不良事件發(fā)生。預(yù)計2020年將有Ⅰb期臨床試驗在國內(nèi)開展。

除這些已經(jīng)處于臨床階段的管線之外，康方生物AK112（PD－1／VEGF）、AK109（VEGFR－2）、AK114（IL－1 beta）、AK119（CD73）、AK123（PD－1／CD73）等多款藥物管線即將展開臨床試驗或已經(jīng)申請IND。

總的來看，康方生物在目前的管線布局由AK104和AK105兩條主力管線牽引，輔以AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品進行持續(xù)的臨床開發(fā)，后續(xù)還包括大量即將開展臨床試驗或處于臨床前階段的產(chǎn)品。產(chǎn)品分布呈階梯狀排列，主次分明。多款產(chǎn)品同時推進也有利于康方生物抵抗藥物研發(fā)失敗帶來的風(fēng)險。

First in Class新藥的市場潛力大，但是相應(yīng)的研發(fā)風(fēng)險較高；跟隨創(chuàng)新藥物的市場成熟度高，審批相對容易，但是由市場競爭壓力。因此康方生物在新藥靶點上選擇了多角度同時推進，既有潛在的全球新藥AK104，也有在相對成熟的市場中選擇差異化競爭的AK105，還包括多款可能成為同類最佳的AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品。這樣分散投資有利于康方生物控制風(fēng)險，也凸顯康方生物出眾的研發(fā)能力。