海外市場(chǎng)：基因檢測(cè)占領(lǐng)高地，分子診斷熱度持續(xù)

2019年海外融資交易超過(guò)半數(shù)由基因檢測(cè)相關(guān)企業(yè)完成，并出現(xiàn)了多筆交易額超出3000萬(wàn)美元以上的大額交易。分子診斷公司熱度持續(xù)，占據(jù)了絕大部分的行業(yè)資源，體現(xiàn)出海外市場(chǎng)對(duì)分子診斷領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注。

一、熱點(diǎn)領(lǐng)域

1． 測(cè)序儀器

海外基因測(cè)序儀在2019年仍舊受到高度關(guān)注，但幾家行業(yè)先行者卻境遇不同。

2019年不算是Illumina的大年。Illumina雖然與Qiagen達(dá)成深度產(chǎn)品合作，使后者徹底退出了測(cè)序儀的競(jìng)爭(zhēng)，但全年Illumina都未發(fā)布新儀器。加上芯片業(yè)務(wù)下滑、國(guó)家級(jí)基因組項(xiàng)目啟動(dòng)延遲，導(dǎo)致Illumina全球業(yè)績(jī)放緩，讓市場(chǎng)對(duì)公司的熱情有所降低。

此外，Illumina收購(gòu)PacBio的提案，也在過(guò)去一年中遭遇重重阻力：先后受到了來(lái)自英美兩國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的質(zhì)詢以及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Oxford Nanopore的強(qiáng)烈反對(duì)。盡管Illumina曾提議用免費(fèi)開發(fā)部分PacBio測(cè)序?qū)＠�作為交換來(lái)推進(jìn)收購(gòu)，但依然未能達(dá)成交易。最終，Illumina以9800萬(wàn)美元的分手費(fèi)終止了收購(gòu)。

ThermoFisher在2019年推出了主打易用性的全新測(cè)序系統(tǒng)。雖然在通量指標(biāo)上仍遜色于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，但該系統(tǒng)在“樣品－結(jié)果”工作流程自動(dòng)化上下了功夫，針對(duì)缺乏專業(yè)操作人員和場(chǎng)地的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，推出了中小型Panel檢測(cè)。

在單分子長(zhǎng)讀長(zhǎng)儀器領(lǐng)域，PacBio和Oxford Nanopore（ONT）對(duì)現(xiàn)有機(jī)型進(jìn)行了升級(jí)，提高了數(shù)據(jù)產(chǎn)出量，降低了使用成本，并且擴(kuò)展了使用場(chǎng)景。ONT在2019年成功完成了約1．4億美元的新一輪融資。在基因組結(jié)構(gòu)變異檢出上繼續(xù)提升表現(xiàn)之外，ONT還將應(yīng)用拓展到臨床感染性疾病病原檢測(cè)、食品安全以及部分PCR和NGS難以檢出的遺傳病等領(lǐng)域。同時(shí)，借助儀器的小型便攜以及操作簡(jiǎn)單化的優(yōu)勢(shì)，ONT繼續(xù)向POCT以及微生物現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)方向發(fā)力，與短讀長(zhǎng)測(cè)序平臺(tái)做差異化競(jìng)爭(zhēng)。此外，與華大聯(lián)手贏得阿聯(lián)酋人群測(cè)序項(xiàng)目，也為ONT未來(lái)競(jìng)標(biāo)國(guó)家級(jí)人群隊(duì)列測(cè)序項(xiàng)目添加重磅砝碼。

業(yè)內(nèi)其他公司，在私募融資取得重大進(jìn)展的同時(shí)，也在產(chǎn)品研發(fā)上推陳出新，力圖打破測(cè)序儀市場(chǎng)一家獨(dú)大的局面。新型測(cè)序儀公司Genapsys宣布完成C輪9000萬(wàn)美元融資，并在美國(guó)發(fā)售了基于微流控和CMOS芯片檢測(cè)技術(shù)的小型中低通量測(cè)序儀產(chǎn)品，主打低成本測(cè)序儀市場(chǎng)，目標(biāo)用戶為中小型實(shí)驗(yàn)室。兩家使用全新DNA測(cè)序技術(shù)平臺(tái)的公司？——Omniome和Element Biosciences，均獲得了來(lái)自一流風(fēng)投基金的大額私募融資。有趣的是，這兩家公司的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)成員都與Illumina有些許淵源，盡管雙方目前尚未有測(cè)序樣機(jī)面世，但兩家公司均將提高產(chǎn)品易用性、數(shù)據(jù)產(chǎn)出以及降低成本作為研發(fā)目標(biāo)。

2． 早診早篩

早診早篩是2019年海外基因檢測(cè)領(lǐng)域的又一大熱點(diǎn)。過(guò)去一年有多家公司完成了大額私募融資，除了“老兵”Grail完成了1．25億美元的融資之外，新銳公司如Thrive，F(xiàn)reenome和Seer Bio也在2019年分別完成了1．1億美元、1．6億美元和7250萬(wàn)美元（C輪1750萬(wàn)，D輪5500萬(wàn)）的融資。

從技術(shù)路線上分析，早篩技術(shù)路線更加呈現(xiàn)多元化的趨勢(shì)。在總體成本可控的基礎(chǔ)上，為了提高檢測(cè)的指標(biāo)，各家公司更傾向于采用多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)（DNA變異、甲基化、片段組、血漿蛋白標(biāo)志物等）。檢測(cè)方法學(xué)也從以基因檢測(cè)為主導(dǎo)，轉(zhuǎn)變?yōu)榛�因＋蛋白技術(shù)路線（例如，Thrive和Freenome），用多靶標(biāo)檢測(cè)提高早期腫瘤的檢出率。值得一提的是，Seer Bio采用了與競(jìng)品完全不同的路線，突破性地使用新型質(zhì)譜技術(shù)，依靠血漿蛋白標(biāo)志物檢測(cè)血液中的早期腫瘤信號(hào)。

Oncimmune獨(dú)樹一幟，采用檢測(cè)多種自身抗體組合的方法來(lái)進(jìn)行腫瘤早篩。在已公布的肺癌篩查臨床試驗(yàn)EarlyCDT－Lung中，隨機(jī)接受EarlyCDT檢測(cè)的患者在隨訪期內(nèi)，發(fā)現(xiàn)早期肺癌的比例更高。

作為行業(yè)的超級(jí)獨(dú)角獸Grail來(lái)說(shuō)，2019年是它們?cè)噲D擺脫公司發(fā)展前期燒錢太快、管理層動(dòng)蕩以及臨床產(chǎn)品進(jìn)展緩慢等負(fù)面新聞，打翻身仗的一年。Grail的多癌種液體活檢產(chǎn)品可以高度特異地在12種腫瘤患者血液中檢測(cè)出腫瘤信號(hào)，斬獲FDA的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，緊接著公司發(fā)表了該產(chǎn)品在20個(gè)瘤種中獨(dú)立驗(yàn)證試驗(yàn)的良好結(jié)果。Grail在去年年底成功完成融資，目前正以積極勢(shì)頭繼續(xù)推動(dòng)各項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

一些較早進(jìn)入資本市場(chǎng)的頭部腫瘤基因檢測(cè)企業(yè)，也積極投身腫瘤早篩的大潮。依靠液體活檢進(jìn)入腫瘤伴隨診斷市場(chǎng)的Guardant Health在早篩領(lǐng)域密集投入資源，于19年初收購(gòu)了Bellwether Bio，將Bellwether的cfDNA片段組分析技術(shù)結(jié)合到了已有的ctDNA檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)，形成了DNA變異＋表觀遺傳（DNA甲基化＋片段組）早篩檢測(cè)技術(shù)組合。在名為L(zhǎng)UNAR－2的腸癌臨床驗(yàn)證試驗(yàn)中，Guardant的腸癌早篩技術(shù)展現(xiàn)出良好的檢測(cè)指標(biāo)。公司隨即于19年中，啟動(dòng)了名為ECLIPSE的大規(guī)模前瞻性腸癌篩查臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組10000名腸癌平均風(fēng)險(xiǎn)志愿者，通過(guò)檢測(cè)并追蹤這些患者，來(lái)評(píng)估公司腸癌早篩產(chǎn)品的臨床表現(xiàn)。

Guardant主推的伴隨診斷業(yè)務(wù)也進(jìn)展頗豐，繼前瞻性肺癌NILE臨床試驗(yàn)，支持在肺癌伴隨診斷中將ctDNA檢測(cè)推向一線診斷后，主打產(chǎn)品Guardant360也在診斷大多數(shù)實(shí)體瘤領(lǐng)域獲得了美國(guó)國(guó)家醫(yī)保的覆蓋。

以腸癌早篩起家的Exact Sciences，其拳頭產(chǎn)品Cologuard在銷售上繼續(xù)高歌猛進(jìn)，收獲了45－49歲擴(kuò)展適應(yīng)人群。公司在去年開啟了并購(gòu)和投資擴(kuò)張的模式：以總額28億美元收購(gòu)了腫瘤基因檢測(cè)公司Genomic Health。除獲得Genomic Health的在售產(chǎn)品線（主為乳腺癌輔助治療產(chǎn)品）之外，還借機(jī)提高樣本檢測(cè)能力并擴(kuò)充了產(chǎn)品注冊(cè)報(bào)批和銷售團(tuán)隊(duì)，為公司接下來(lái)推進(jìn)早篩新品的報(bào)證和商業(yè)化打好更堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

Exact Sciences參投了新銳早篩公司Thrive Earlier Detection，布局新早篩檢測(cè)方法學(xué)。在臨床進(jìn)展方面，Cologuard的升級(jí)版推進(jìn)順利，公司在肝癌早篩領(lǐng)域也取得了積極進(jìn)展。早期肝癌的篩查產(chǎn)品，將DNA甲基化標(biāo)志物與血漿蛋白檢測(cè)相結(jié)合，展現(xiàn)了優(yōu)于傳統(tǒng)甲胎蛋白檢測(cè)的性能，并因此獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。

3． 大規(guī)模人群隊(duì)列測(cè)序

2019年大規(guī)模人群隊(duì)列測(cè)序項(xiàng)目也出現(xiàn)了新的突破。英國(guó)生物樣本庫(kù)UKBioBank與Wellcome Trust慈善基金聯(lián)合4家藥企（Amgen， AstraZeneca，GSK和JnJ）達(dá)成戰(zhàn)略合作：將共同出資2億英鎊，對(duì)UK BioBank中50萬(wàn)名參與者的樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序，來(lái)為阿茲海默癥和腫瘤等疾病尋找預(yù)防、診斷和治療手段。UK BioBank收集了來(lái)自志愿者的血液、尿樣、唾液樣本以及完整的電子健康信息。這些表型和基因型信息將對(duì)世界范圍開放，為遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生研究以及新藥開發(fā)等領(lǐng)域，提供醫(yī)療大數(shù)據(jù)的強(qiáng)大支持。

4． 單細(xì)胞測(cè)序

單細(xì)胞測(cè)序領(lǐng)域的企業(yè)在2019年取得了不少新進(jìn)展。私募融資方面，單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)公司Isoplexis獲得了近5000萬(wàn)美元的資金，用以加速其單細(xì)胞免疫標(biāo)志物檢測(cè)平臺(tái)，在腫瘤及其他疾病新療法發(fā)現(xiàn)上的應(yīng)用。

10x Genomics無(wú)疑是領(lǐng)域內(nèi)的翹楚，在1月完成3500萬(wàn)美元的D輪融資之后，于8月登陸NASDAQ并募集了3．9億美元，市值一度突破100億美元。隨后公司于年底發(fā)布了全新空間基因表達(dá)檢測(cè)產(chǎn)品，將單細(xì)胞研究工具推到新高度。

單細(xì)胞測(cè)序的應(yīng)用場(chǎng)景也在不斷拓展，專注于單細(xì)胞組學(xué)分析指導(dǎo)新藥開發(fā)的公司Celsius Therapeutics與Janssen達(dá)成了合作，將幫助Janssen尋找預(yù)測(cè)炎性腸病治療效果的生物標(biāo)志物。

5． 消費(fèi)級(jí)基因組檢測(cè)

2019年，海外消費(fèi)級(jí)基因組檢測(cè)（DTC）公司都經(jīng)受了比較大的挑戰(zhàn)。23andMe、Ancestry和Helix均宣布了裁員計(jì)劃；Veritas也因資金原因終止了所有美國(guó)業(yè)務(wù)。DTC檢測(cè)使用試劑耗材（如基因芯片）總量的下降，也直接拖累了Illumina的營(yíng)收。

市場(chǎng)整體下調(diào)有3個(gè)潛在原因：1）市場(chǎng)飽和：全美已經(jīng)有2－3千萬(wàn)人接受了DTC檢測(cè)，對(duì)DTC好奇的早期客戶在美國(guó)已經(jīng)趨近飽和；2）作用有限：檢測(cè)報(bào)告的祖源信息對(duì)于用戶的意義不大，目前單個(gè)基因變異信息對(duì)用戶健康醫(yī)療的指導(dǎo)意義還不成熟；3）隱私安全風(fēng)險(xiǎn)：美國(guó)執(zhí)法機(jī)構(gòu)調(diào)用DTC檢測(cè)用戶的基因信息輔助抓捕嫌犯，使大眾對(duì)基因隱私安全提高了警覺。

未來(lái)海外DTC領(lǐng)域的發(fā)展，需要轉(zhuǎn)換服務(wù)對(duì)象并提升產(chǎn)品內(nèi)容：1）從消費(fèi)向醫(yī)療轉(zhuǎn)化：包括將風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)項(xiàng)目注冊(cè)報(bào)批、為人群隊(duì)列的健康研究提供基因型檢測(cè)、與藥廠密切合作探尋新的靶點(diǎn)和藥物作用機(jī)制；2）提供解決方案：除提供檢測(cè)報(bào)告，可以后續(xù)為患者提供針對(duì)性的產(chǎn)品和服務(wù)，形成檢測(cè)－產(chǎn)品／服務(wù)的閉環(huán)；3）強(qiáng)化健康管理信息：如將多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分析算法（Polygenic RiskScore）及微生物組引入DTC檢測(cè)，為用戶提供豐富且長(zhǎng)期健康信息。

6． 新型檢測(cè)技術(shù)

新型檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域中，AdaptiveBiotechnologies也2019年登陸NASDAQ，募集了3億美元的資金。公司采用高通量測(cè)序方法分析T細(xì)胞和B細(xì)胞受體序列。旗下的急性淋巴細(xì)胞白血病MRD檢測(cè)產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市，敏感度遠(yuǎn)超現(xiàn)有的檢測(cè)技術(shù)。公司也與微軟開展合作，通過(guò)對(duì)血液中免疫細(xì)胞的測(cè)序分析，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)了解免疫系統(tǒng)與多種疾病之間的關(guān)系。

Mammoth Biosciences和Sherlock Biosciences是CRISPR－Cas基因編輯系統(tǒng)的疾病診斷平臺(tái)中最具代表性的兩家公司，由基因編輯領(lǐng)域的兩大陣營(yíng)：Jennifer Doudna和張鋒于2017年和2019年分別成立。Sherlock成立之初就獲得了3500萬(wàn)美元的A輪融資，Mammoth也于最近鎖定了4500萬(wàn)美元的B輪融資。CRISPR核酸快診方法是兩家產(chǎn)品開發(fā)的重心。在本次新冠疫情中，Sherlock也公布了對(duì)應(yīng)的病毒RNA快速檢測(cè)方案，大大縮短了樣本處理和分析流程。

生殖遺傳領(lǐng)域Cradle Genomics的出現(xiàn)，讓大家對(duì)NIPT的進(jìn)一步發(fā)展再度燃起熱情。利用宮頸處收集的滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行無(wú)創(chuàng)胎兒基因檢測(cè)的方法，有希望在孕產(chǎn)更早期，以更低的成本實(shí)現(xiàn)更全面的基因相關(guān)疾病檢測(cè)。

ArcherDx致力于錨定多重PCR（AMP）建庫(kù)技術(shù)檢測(cè)基因融合與突變。公司在2019年完成了2輪共計(jì)1．15億美元的融資。ArcherDx獨(dú)有的PCR建庫(kù)技術(shù)，可以在檢出新融合基因的同時(shí)完成突變的檢測(cè)。隨后公司與Illumina在IVD產(chǎn)品開發(fā)方面達(dá)成合作。

7． 其他值得關(guān)注的產(chǎn)品注冊(cè)進(jìn)展

NantHealth的腫瘤全外顯子組測(cè)序（WES）產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)。獲批基于與FDA已批準(zhǔn)的MSK－IMPACT468基因Panel進(jìn)行突變檢測(cè)一致性驗(yàn)證的結(jié)果。除報(bào)告這468個(gè)基因的體細(xì)胞突變之外（突變頻率可低至2％），該產(chǎn)品還可以檢測(cè)癌癥組織中的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)檢測(cè)實(shí)體瘤腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的WES診斷產(chǎn)品。

TMB曾被認(rèn)為是預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的重要標(biāo)志物，然而在2019年的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，TMB的預(yù)測(cè)價(jià)值卻屢遭挑戰(zhàn)。在BMS和MSD進(jìn)行的數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)中，無(wú)論TMB水平高低，免疫聯(lián)合療法（免疫＋免疫或免疫＋化療）的效果都非常類似。導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因，可能源于聯(lián)合療法本身，也可能因TMB的檢測(cè)方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化。因此，基于WES的TMB檢測(cè)產(chǎn)品雖然獲批，但是其能否在臨床端有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

Vela Diagnostics開發(fā)的基于NGS的HIV－1耐藥突變檢測(cè)產(chǎn)品，在2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市。這款經(jīng)由FDA De Novo審批路徑進(jìn)行申報(bào)的檢測(cè)試劑盒，是首個(gè)采用NGS方法學(xué)對(duì)HIV進(jìn)行基因分型與耐藥檢測(cè)的創(chuàng)新性產(chǎn)品。

Bio－Techne旗下的外泌體前列腺癌診斷產(chǎn)品，獲得了FDA突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，成為首個(gè)獲得該項(xiàng)認(rèn)定的外泌體液體活檢產(chǎn)品，并被NCCN前列腺癌診療指南所推薦。

LAM的肝癌早期篩查產(chǎn)品獲得了FDA突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。該款產(chǎn)品基于ctDNA的甲基化信號(hào)對(duì)早期肝癌進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，可達(dá)較高的準(zhǔn)確度。

Prescient Metabiomics的腸癌篩查產(chǎn)品LifeKit Prevent獲得FDA突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。與目前市場(chǎng)上糞便DNA腸癌篩查類產(chǎn)品不同的是，該項(xiàng)產(chǎn)品是通過(guò)檢測(cè)糞便微生物中的DNA和RNA標(biāo)志物，而非人源DNA來(lái)檢測(cè)腺瘤以及早期腸癌。