近日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，美國(guó)生物技術(shù)公司Eureka Therapeutics宣布完成4500萬(wàn)美元E輪融資。本輪融資由Lyell Immunopharma領(lǐng)投，并有一個(gè)由新老投資者組成的財(cái)團(tuán)參與。

一路走來(lái)，Eureka Therapeutics融資頻率并不高。其融資金額與生物技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新公司中的個(gè)別新起之秀獲得的上億美元融資相比，甚至不算多。但是Eureka自2006年創(chuàng)立始，已走過(guò)了14個(gè)年頭。成立至今，每次融資都是穩(wěn)打穩(wěn)妥，目前已經(jīng)進(jìn)行至E輪。

Eureka Therapeutics融資歷史

在生物技術(shù)領(lǐng)域，一項(xiàng)新的技術(shù)若無(wú)超硬實(shí)力與超強(qiáng)團(tuán)隊(duì)孵化，或缺乏了研究平臺(tái)技術(shù)所需的強(qiáng)大資金支持，想要長(zhǎng)期走下去，很難。

那么Eureka Therapeutics又是怎樣以一個(gè)“穩(wěn)重者”的姿態(tài)在生物創(chuàng)新領(lǐng)域行走，獲得各大投資公司的青睞？

華人科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)

Eureka Therapeutics Inc．成立于2006年2月，總部坐落在美國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最活躍的舊金山灣區(qū)，是一家具備雄厚新藥研發(fā)實(shí)力、擁有多項(xiàng)國(guó)際專(zhuān)利和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技生物公司。該公司主要致力于針對(duì)癌癥的新一代抗體免疫治療。

它還有一個(gè)現(xiàn)位于北京清華科技園的全資子公司：優(yōu)瑞科（北京）生物技術(shù)有限公司。該公司成立于2007年4月，目前主營(yíng)方向是運(yùn)用自主研發(fā)的ALPHATM全人源噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)平臺(tái)篩選性質(zhì)優(yōu)良的抗體藥物候選者。

華人科學(xué)家劉誠(chéng)是Eureka Therapeutics Inc．的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官。他擁有北京大學(xué)以及加州大學(xué)伯克利分校的博士學(xué)位，在生物學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)方面擁有20多年的經(jīng)驗(yàn)，在癌癥治療性抗體的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)方面具有廣泛的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)。

創(chuàng)始人＆CEO 劉誠(chéng)

圖片來(lái)源：Eureka Therapeutics官網(wǎng)

在創(chuàng)立Eureka之前，Liu博士曾在Chiron（現(xiàn)已成為諾華的一部分）的抗體藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃中擔(dān)任首席科學(xué)家。他在美國(guó)和歐洲申請(qǐng)了18項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，還于2004年至2005年擔(dān)任SAPA－West的總裁，1998－2007年擔(dān)任其執(zhí)行委員會(huì)和咨詢(xún)委員會(huì)的主席。

研發(fā)“不可達(dá)到”療法

作為一家抗體藥物研發(fā)商，Eureka Therapeutics致力于改善T細(xì)胞療法的安全性，開(kāi)發(fā)適用于惡性血液疾病和實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法。

同時(shí)，Eureka Therapeutics公司擁有多項(xiàng)國(guó)際專(zhuān)利和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)，如大容量的全人源噬菌體抗體庫(kù)ALPHATM、抗體ADCC增強(qiáng)技術(shù)等。

其核心技術(shù)圍繞其專(zhuān)有的ARTEMIS T細(xì)胞受體平臺(tái)和噬菌體ALPHATM展示文庫(kù)，通過(guò)MHC I類(lèi)復(fù)合物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)針對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的人源抗體。

Eureka Therapeutics的ALPHATM（Adaptive Library Panning for Human Antibody） 全人源噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)平臺(tái)庫(kù)容量大，天然庫(kù)和半合成庫(kù)的總庫(kù)容量達(dá)到了8．86＊1010 ；淘選技術(shù)靈活多樣：因其以獨(dú)立亞庫(kù)的形式保存，可據(jù)項(xiàng)目特點(diǎn)選用不同來(lái)源、不同CDR特性的亞庫(kù)，以達(dá)到最佳淘選效果；候選克隆鑒定技術(shù)專(zhuān)業(yè)高效，抗體來(lái)源也十分豐富：包括健康人脾臟、外周血；特殊疾病（如：自身免疫�。┎∪说耐庵苎�等。

ALPHATM是一個(gè)多樣性豐富的全人源噬菌體抗體庫(kù)，是一個(gè)專(zhuān)門(mén)為開(kāi)發(fā)全人源抗體藥物設(shè)計(jì)的綜合性技術(shù)平臺(tái)，而Eureka是世界上第一家擁有此項(xiàng)技術(shù)的公司。

Eureka的技術(shù)療法曾被認(rèn)為是不可達(dá)到的。因?yàn)閭鹘y(tǒng)T細(xì)胞療法主要都是以T細(xì)胞受體識(shí)別細(xì)胞外部蛋白從而實(shí)現(xiàn)靶向攻擊致病蛋白。然而癌細(xì)胞的致病蛋白卻往往是胞內(nèi)蛋白，很難被識(shí)別出來(lái)。

Eureka Therapeutics專(zhuān)有的技術(shù)平臺(tái)ALPHATM旨在發(fā)現(xiàn)可通過(guò)MHC肽復(fù)合物識(shí)別細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)片段的抗體，從而為針對(duì)以前無(wú)法接近的潛在靶標(biāo)進(jìn)行免疫治療開(kāi)辟道路。這些抗體可以有效地到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)部以識(shí)別與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)，然后動(dòng)員免疫系統(tǒng)進(jìn)行攻擊。

原理如下：細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞功能期間分解時(shí)，這些蛋白質(zhì)（肽）的片段會(huì)被MHC（主要組織相容性復(fù)合物）分子帶到細(xì)胞表面。當(dāng)T細(xì)胞（猶如免疫系統(tǒng)“皇家護(hù)衛(wèi)隊(duì)”的一個(gè)分支）將這些片段識(shí)別為異常時(shí)，它們會(huì)殺死患病的細(xì)胞，從而達(dá)到治療疾病的目的。

共尋抗體，Eureka終遇“知音”

科研之路枯燥寂寞，但充滿(mǎn)了想象空間�？茖W(xué)家們正是憑借著自己所憧憬、所構(gòu)筑的理想世界，用一腔熱血在未知的神秘世界進(jìn)行探索。這是一場(chǎng)理想與現(xiàn)實(shí)的較量與權(quán)衡。當(dāng)理想的實(shí)現(xiàn)度高，那么理想就值得義無(wú)反顧的堅(jiān)持。在此途中，科學(xué)家們會(huì)找到真正志同道合的朋友。

Memorial Sloan－Kettering癌癥中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)MSKCC）就是其中之一。MSKCC發(fā)現(xiàn)，在多種白血病和實(shí)體腫瘤中有一種蛋白抗原——Wilms tumor 1（即WT1），這種蛋白會(huì)過(guò)量表達(dá)，但由于它是一種細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，待它表達(dá)成蛋白質(zhì)后還是在細(xì)胞內(nèi)。而通�？贵w又不能直接作用于胞內(nèi)蛋白，小分子藥物通常也無(wú)法調(diào)節(jié)涉及轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)間的相互作用。

但是，WT1的來(lái)源含有9個(gè)氨基酸殘基的多肽，可用來(lái)激活針對(duì)一些類(lèi)型的WT1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。這些多肽被一類(lèi)稱(chēng)為HLA－A 0201的分子處理并以HLA／peptide復(fù)合物的形式呈遞在細(xì)胞表面。隨之，T細(xì)胞受體就可通過(guò)對(duì)這些呈遞了HLA／peptide復(fù)合物的癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

在當(dāng)時(shí)，應(yīng)用抗體或小分子藥物治療WT1陽(yáng)性癌癥的研究集中在疫苗開(kāi)發(fā)和T細(xì)胞療法兩個(gè)方面。疫苗開(kāi)發(fā)是當(dāng)時(shí)的主流。有好幾家公司針對(duì)WT1陽(yáng)性癌癥開(kāi)發(fā)的免疫療法已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

本來(lái)當(dāng)時(shí)的MSKCC也想開(kāi)發(fā)一個(gè)針對(duì)癌癥的疫苗（若當(dāng)時(shí)的MSKCC研究的重心貫注于此，可能也就沒(méi)有如今兩家公司攜手研究的突破性成果了）。但是，MSKCC發(fā)現(xiàn)，所有接受免疫療法臨床試驗(yàn)的人群都是處于緩解期或是病情較輕的患者，而非那些病情嚴(yán)重（more active disease）的患者。鑒于WT1多肽－HLA復(fù)合物也存在于細(xì)胞表面，需要重新評(píng)估使用治療性單克隆抗體識(shí)別WT1陽(yáng)性細(xì)胞的可能性。

MSKCC的Scheinberg教授說(shuō)，“疫苗的方法最有可能適用于那些經(jīng)過(guò)其它方法治療后殘存腫瘤組織難以檢測(cè)到白血病或腫瘤。而抗體可以用來(lái)治療活躍腫瘤，而且比使用患者特異的活性T細(xì)胞療法要簡(jiǎn)便得多。”

基于對(duì)此種治療方式的大膽構(gòu)想與其“光輝”的應(yīng)用前景，MSCKK團(tuán)隊(duì)在2010年與Eureka公司開(kāi)始了合作，以尋找能直接識(shí)別HLA／WT1衍生肽復(fù)合物的單克隆抗體。

突破性成果——單克隆抗體ESK1

2013年3月4日，雙方研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的單克隆抗體ESK1，可以有效地到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)部，靶向駐留在細(xì)胞內(nèi)部的WT1蛋白質(zhì)（在一系列白血病和其他癌癥，如骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌中會(huì)過(guò)量表達(dá)，又由于在健康的細(xì)胞中很少發(fā)現(xiàn)它，因此靶向它的藥物產(chǎn)生副作用的可能性較小）。

Eureka Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官劉誠(chéng)博士說(shuō)，“ ESK1代表了人類(lèi)單克隆抗體治療領(lǐng)域的典范變革。這項(xiàng)研究表明，人抗體治療不再局限于靶向癌細(xì)胞外部存在的蛋白質(zhì)，而是現(xiàn)在可以靶向癌細(xì)胞本身中的蛋白質(zhì)。”

在關(guān)于ESK1的研究中，研究人員表明，單獨(dú)的ESK1能夠識(shí)別WT1肽并殺死試管以及兩種不同類(lèi)型人類(lèi)白血病的小鼠模型中的癌細(xì)胞。在準(zhǔn)備對(duì)患者進(jìn)行ESK1檢驗(yàn)之前，必須在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行其他研究。但是，由于單克隆抗體的設(shè)計(jì)完全是人類(lèi)的，就加快了將藥物運(yùn)到臨床所需的時(shí)間。

當(dāng)時(shí)，劉誠(chéng)博士和MSKCC的Scheinberg博士都認(rèn)為治療性的單克隆抗體具有不可替代的實(shí)用性，因?yàn)樗鼮榛颊咛峁┝艘环N潛在的治療活躍腫瘤的方法。

大阪大學(xué)藥學(xué)院功能性診斷科學(xué)系教授Haruo Sugiyama也是此領(lǐng)域的專(zhuān)家。他當(dāng)時(shí)對(duì)ESK1充滿(mǎn)期待，因?yàn)樗�認(rèn)為，想要治愈白血病，必須要徹底殺死腫瘤干細(xì)胞；如果ESK1結(jié)合細(xì)胞上的WT1衍生肽－HLA復(fù)合物的方式與WT1特異識(shí)別淋巴細(xì)胞足夠相似，應(yīng)該可以殺死白血病干細(xì)胞。

該抗體是在Memorial Sloan－Kettering和Eureka Therapeutics之間共同開(kāi)發(fā)的，兩家公司已共同申請(qǐng)了專(zhuān)利保護(hù)。

Eureka Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官劉誠(chéng)說(shuō)：“這種合作關(guān)系凸顯了學(xué)術(shù)界、生物技術(shù)公司和制藥公司如何共同為患者提供創(chuàng)新的癌癥治療方法。ESK1的成功將改變抗體療法領(lǐng)域。這將驗(yàn)證抗細(xì)胞內(nèi)抗原的單克隆抗體的使用，而在從前，這被認(rèn)為是‘不可治療＇的靶標(biāo)。”

在這條向前行進(jìn)的道路上，Eureka Therapeutics找到了越來(lái)越多的“知音”。

管道合作（伙伴關(guān)系）

首選肝癌作為突破，CAR－T攻克實(shí)體瘤未來(lái)可期

肝癌死亡率居惡性腫瘤死亡率第二位，全球每年大約有60萬(wàn)人死于肝癌。過(guò)去16年，美國(guó)肝癌死亡率上升了43％，每年大約有3．15萬(wàn)新病例。這也是Eureka Therapeutics公司的創(chuàng)始人兼CEO劉誠(chéng)博士團(tuán)隊(duì)首選肝癌作為突破的原因。

由于Eureka和MSKCC共同發(fā)現(xiàn)的單克隆抗體ESK1一方面作為抗體生物藥，在腫瘤動(dòng)物模型中被證實(shí)具有令人滿(mǎn)意的免疫治療效果，而同時(shí)可以作為專(zhuān)一性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的單鏈抗體，應(yīng)用到CAR－T治療上。

而新設(shè)計(jì)的CAR－T細(xì)胞能夠分泌一種簡(jiǎn)化版的免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體。這種抗體的功能與已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的nivolumab和pembrolizumab非常類(lèi)似。它們能夠與PD－1蛋白結(jié)合，通過(guò)阻斷其“剎車(chē)”功能，讓CAR－T細(xì)胞和腫瘤周?chē)�的免疫�?xì)胞更有效地對(duì)抗癌癥。

專(zhuān)有Artemis AbTCR管道

2018年7月19日，Eureka與西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)啟結(jié)構(gòu)優(yōu)化的ET019002－T細(xì)胞治療難治／復(fù)發(fā)性B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的前瞻性臨床研究。前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示了ET019002－T細(xì)胞治療惡性B淋巴細(xì)胞腫瘤的有效性和安全性。

2019年8月6日，Eureka在美國(guó)啟動(dòng)名為ET140202 Artemis的T細(xì)胞療法治療肝癌的1／2期臨床試驗(yàn)。旨在檢驗(yàn)該療法治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的安全性和療效。

2018年9月5日，Eureka Therapeutics在世界腫瘤細(xì)胞免疫治療峰會(huì)發(fā)布了針對(duì)甲胎蛋白陽(yáng)性晚期肝細(xì)胞肝癌（一種最普遍的肝癌）患者的ET140202 ARTEMIS？ T細(xì)胞免疫療法臨床研究的初步安全性和療效數(shù)據(jù)：ET140202導(dǎo)致6例可評(píng)估患者中1例完全腫瘤消退，2例部分腫瘤消退。

劉誠(chéng)博士在峰會(huì)上表示，“將T細(xì)胞免疫療法與T細(xì)胞受體模擬抗體相結(jié)合，以癌細(xì)胞內(nèi)源的特異靶點(diǎn)為目標(biāo)來(lái)攻擊癌細(xì)胞，是一種新穎且潛力巨大的治療方法。Eureka ET140202在治療甲胎蛋白陽(yáng)性肝癌時(shí)的安全性數(shù)據(jù)和初步觀察療效令人鼓舞，這種方法可能成為一種治療實(shí)體腫瘤的有效手段，尤其是針對(duì)肝癌這種現(xiàn)在急需有效治療方法的癌癥。”

2019年3月27日，Eureka宣布GPRC5D是合理設(shè)計(jì)CAR－T細(xì)胞免疫治療多發(fā)性骨髓瘤的靶點(diǎn)。研究進(jìn)一步表明，在BCMA抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)模型中，GPRC5D靶向的CAR－T療法可以克服腫瘤逃逸。

2018年12月3日，Eureka與Celgene公司聯(lián)合發(fā)布了JCARH125概念驗(yàn)證試驗(yàn)的初步臨床數(shù)據(jù)。JCARH125是由Celgene旗下公司Juno Therapeutics開(kāi)發(fā)的靶向BCMA治療復(fù)發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤的CAR－T細(xì)胞療法。

2020年3月17日，Eureka Therapeutics宣布獲得第E輪融資，還與Lyell進(jìn)行了戰(zhàn)略合作，欲開(kāi)發(fā)針對(duì)多種癌癥類(lèi)型中幾個(gè)未公開(kāi)的實(shí)體腫瘤靶點(diǎn)的治療方法。

Eureka公司表示，將利用E輪融資的收益，推進(jìn)其專(zhuān)有的TCR－mimic和抗體－ TCR ARTEMIS？項(xiàng)目，包括Eureka的抗AFP ARTEMIS？I／II期臨床試驗(yàn)，繼續(xù)推進(jìn)對(duì)于肝癌（HCC）的研究。

作者：陳宣合