引言

今天我們要重點(diǎn)聊聊適應(yīng)性免疫系統(tǒng)里最重要的成員之一：B細(xì)胞。像所有血細(xì)胞一樣，B 細(xì)胞來(lái)源于骨髓，從干細(xì)胞中分化而來(lái)。在人類(lèi)的整個(gè)生命周期中，每天大約能夠產(chǎn)生10億個(gè)B細(xì)胞，即使是老年人也能源源不斷產(chǎn)生新的B細(xì)胞。

在B細(xì)胞的表面有一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)，B細(xì)胞受體（BCR），它們的結(jié)構(gòu)與抗體分子幾乎相同，唯一的區(qū)別是抗體的重鏈末端缺乏錨定于細(xì)胞膜的蛋白序列。由于缺乏這種序列，抗體分子不能夠錨定在B細(xì)胞表面，而會(huì)被運(yùn)出B細(xì)胞，從而自由地到達(dá)全身各處行使職責(zé)。 

B細(xì)胞受體：組合的藝術(shù)

BCR由兩種蛋白質(zhì)組成，重鏈和輕鏈，每一種蛋白質(zhì)都由特定的基因片段編碼而來(lái)。編碼形成重鏈的基因片段位于第14號(hào)染色體上，我們知道每個(gè)B細(xì)胞都有兩條14號(hào)染色體，一條來(lái)自于你的母親，一條來(lái)自于你的父親，而每個(gè)B細(xì)胞只能產(chǎn)生一種BCR或抗體，這就帶來(lái)了一個(gè)問(wèn)題：當(dāng)有兩組重鏈基因片段時(shí)，B細(xì)胞該如何選擇讓哪一組重鏈基因片段表達(dá)呢？

進(jìn)化給出了一個(gè)絕妙的方案，兩條染色體各自進(jìn)行基因重排，首先選擇一個(gè)可能的D和J片段，然后通過(guò)刪除他們之間的DNA序列將他們兩個(gè)片段相連接，然后再?gòu)谋姸郪片段中選擇其中一個(gè)V片段，通過(guò)刪除V片段與DJ片段之間的DNA序列將V片段連接到DJ片段上。緊挨著J片段的是編碼各種恒定區(qū)的基因片段。所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區(qū)基因片段在14號(hào)染色體上彼此相鄰。

接下來(lái)，必須對(duì)重排的基因進(jìn)行檢測(cè)。我們知道，當(dāng)核糖體遇到三個(gè)終止密碼子中的任何一個(gè)時(shí)，蛋白質(zhì)翻譯將停止，因此如果基因片段沒(méi)有正確地連在一起，蛋白質(zhì)翻譯體系就遇到終止密碼子，并終止蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程。如果其中一條染色體發(fā)生了正確的重排，該染色體就可用來(lái)構(gòu)建眾鏈蛋白，成功表達(dá)的眾鏈蛋白隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，而結(jié)束的信號(hào)會(huì)傳遞給另一條染色體，使其停止重排。如果兩條染色體都不能正確組裝基因片段，不能表達(dá)受體的B細(xì)胞是完全沒(méi)用的，因此它會(huì)選擇自殺。

這樣每個(gè)存活下來(lái)的成熟B細(xì)胞，都會(huì)產(chǎn)生而且只能產(chǎn)生一種特定的BCR，也就是由它最終選定的那一套V D J重鏈基因片段和那一套V J輕鏈基因片段編碼的受體。但是，由于在制造每個(gè)B細(xì)胞的重鏈和輕鏈時(shí)，都采用了這種混搭策略，從成千上萬(wàn)種V、D、J片段中進(jìn)行選擇和組合，這就使得不同B細(xì)胞表面的受體呈現(xiàn)出極其驚人的多樣性。

BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

BCR識(shí)別了與它匹配的抗原后，要把這種識(shí)別信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，但是BCR的重鏈胞內(nèi)部分太短了以至于不能直接傳遞抗原刺激信號(hào)。這時(shí)候該怎么辦呢？B細(xì)胞非常聰明，為使BCR能順利傳遞它所看到的信號(hào)，B細(xì)胞配備了兩種輔助蛋白，分別是Igα和 Igβ，它們與重鏈蛋白結(jié)合并伸入細(xì)胞內(nèi)部。所以實(shí)際上，完整的B細(xì)胞受體包括兩部分：細(xì)胞外能識(shí)別抗原但不能傳遞信號(hào)的重鏈輕鏈部分，以及能傳遞信號(hào)的Igα和Igβ蛋白。

為了產(chǎn)生足夠強(qiáng)的激活信號(hào)，B細(xì)胞表面上許多BCR必須得緊密聚集到一起。當(dāng)抗原與B細(xì)胞接觸后，B細(xì)胞表面的多個(gè)BCR復(fù)合物將會(huì)與抗原結(jié)合而發(fā)生聚合，我們把這種現(xiàn)象稱(chēng)為“交聯(lián)”。交聯(lián)主要有幾種情況：第一種，抗原本身有很多相同的表位，BCR就能同時(shí)抓住好幾個(gè)表位，把自己拉到一起。第二種，很多抗原分子聚集在入侵者表面，比如細(xì)菌表面有很多相同的蛋白質(zhì)分子。只要BCR能識(shí)別其中一種蛋白質(zhì)的表位，就能把好幾個(gè)BCR拉到一起。第三種，BCR結(jié)合到已經(jīng)聚集在一起的抗原表位上，也能被拉到一起。

不管通過(guò)哪種方式，BCR的交聯(lián)對(duì)于B細(xì)胞的激活來(lái)說(shuō)，是絕對(duì)必需的！為什么呢？因?yàn)橹挥挟?dāng)足夠多的Igα，Igβ分子聚集在一起時(shí)，它們才能有效地與細(xì)胞內(nèi)的酶相互作用，啟動(dòng)一系列的酶聯(lián)反應(yīng)，就像多米諾骨牌一樣，最終把BCR參與的信號(hào)傳遞到細(xì)胞核。所以，BCR的交聯(lián)是B細(xì)胞激活的必要條件。

除B細(xì)胞受體及其Igα和Igβ外，B細(xì)胞表面還有另一種蛋白質(zhì)也可能在信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要的作用。這種蛋白質(zhì)是一種補(bǔ)體受體，它能與正在修飾入侵者的補(bǔ)體片段相結(jié)合。因此，對(duì)被調(diào)理的抗原而言，B細(xì)胞上有兩種能與其結(jié)合的B細(xì)胞受體，識(shí)別抗原上特異性表位的BCR和識(shí)別被修飾抗原的補(bǔ)體受體。被調(diào)理的抗原這時(shí)就像一個(gè)“鉗夾”，把BCR和補(bǔ)體受體聚集在一起。當(dāng)BCR和補(bǔ)體受體通過(guò)被調(diào)理的抗原以這種方式相交聯(lián)時(shí)，BCR所要傳遞的信號(hào)被大大地放大了。補(bǔ)體受體對(duì)信號(hào)傳遞有重要的影響：補(bǔ)體受體參與后，激活B細(xì)胞所需的BCR數(shù)量可減少至少100倍。在入侵者進(jìn)攻的起始階段，可與B細(xì)胞受體交聯(lián)的抗原數(shù)量有限時(shí)，這個(gè)體系的功能尤為重要。通過(guò)B細(xì)胞的共受體識(shí)別被調(diào)理的入侵者，有助于使B細(xì)胞對(duì)先天免疫系統(tǒng)已經(jīng)確認(rèn)為危險(xiǎn)的抗原更加敏感。

B細(xì)胞激活

我們體內(nèi)的大多數(shù)B細(xì)胞從來(lái)沒(méi)有遇見(jiàn)過(guò)他們的同源抗原，這些B細(xì)胞被我們通俗地稱(chēng)為初始B細(xì)胞。初始B細(xì)胞可以通過(guò)兩種方式被激活，一種完全依賴(lài)于輔助T細(xì)胞的幫助，稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞依賴(lài)型激活，一種基本上不依賴(lài)T細(xì)胞的幫助，稱(chēng)為非T細(xì)胞依賴(lài)型激活。

T細(xì)胞依賴(lài)型激活需要兩種信號(hào)。第一種信號(hào)由 BCR與相關(guān)的信號(hào)分子的聚集而提供，然而第一種信號(hào)并不足以激活B細(xì)胞，因此需要第二種信號(hào)，稱(chēng)為共刺激信號(hào)，這通常由輔助性T細(xì)胞提供。目前研究最清楚的共刺激信號(hào)是B細(xì)胞和輔助T細(xì)胞的直接接觸。激活的輔助T細(xì)胞表面存在CD40L，B細(xì)胞表面存在CD40，當(dāng) CD40L 與B細(xì)胞表面的CD40 蛋白結(jié)合且BCR已經(jīng)交聯(lián)時(shí)，B細(xì)胞就被激活，從而開(kāi)始傳遞刺激信號(hào)。

對(duì)于某些特定的抗原，初始B細(xì)胞可以在很少或沒(méi)有T細(xì)胞的幫助下就能被激活，這種激活模式稱(chēng)為非T細(xì)胞依賴(lài)型激活。這些抗原通常具有重復(fù)的表位，可以交聯(lián)大量的BCR。事實(shí)上，大量B細(xì)胞受體的聚集作用可以部分取代 CD40L 的共刺激作用。但是，要想完全激活B細(xì)胞并產(chǎn)生抗體，對(duì)于非T細(xì)胞依賴(lài)型激活方式而言，還需要一個(gè)明確的“危險(xiǎn)信號(hào)”，這通常通過(guò)炎癥環(huán)境或模式識(shí)別受體來(lái)提供。

非T細(xì)胞依賴(lài)性激活的優(yōu)點(diǎn)是B細(xì)胞無(wú)需等待輔助細(xì)胞的激活，而可以直接加入戰(zhàn)爭(zhēng)，從而能更快地產(chǎn)生抗體應(yīng)答。此外，輔助T細(xì)胞只識(shí)別由MHC2類(lèi)分子提呈的多肽并被激活，如果B細(xì)胞的激活必須要依靠輔助T細(xì)胞，那么整個(gè)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)僅能對(duì)付蛋白質(zhì)類(lèi)外來(lái)入侵物質(zhì)。因此，大自然設(shè)計(jì)出了非T細(xì)胞依賴(lài)性激活的方式，讓B細(xì)胞能夠在沒(méi)有輔助T細(xì)胞的幫助下也能順利被激活，從而增加了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可以對(duì)付的抗原的范圍，不僅包括蛋白質(zhì)，還包括了糖類(lèi)、脂類(lèi)和核酸。

B細(xì)胞一旦被激活并通過(guò)增殖建立起了它們的數(shù)量群，它們就準(zhǔn)備好了生命的下一個(gè)階段，成熟。成熟可以粗略地分成三個(gè)階段：第一個(gè)階段是“類(lèi)型轉(zhuǎn)換”，在這個(gè)階段B細(xì)胞能改變它所產(chǎn)生的抗體的類(lèi)型。第二個(gè)階段是“體細(xì)胞高突變”，在這個(gè)階段編碼BCR的重排基因能經(jīng)歷突變和選擇來(lái)增加BCR對(duì)其同源抗原的親和力，最后一個(gè)是“職業(yè)決定”，在此期間B細(xì)胞會(huì)決定是變成一個(gè)抗體工廠，也就是漿細(xì)胞，還是成為一個(gè)記憶B細(xì)胞。

結(jié)語(yǔ)

B細(xì)胞是高度專(zhuān)業(yè)化、多樣化的免疫細(xì)胞，其核心特征是BCR，通過(guò)復(fù)雜的基因重排和選擇機(jī)制產(chǎn)生。BCR識(shí)別抗原后，通過(guò)Igα和Igβ傳遞信號(hào)，并且需要交聯(lián)和共刺激信號(hào)。 B細(xì)胞激活需要嚴(yán)格調(diào)控，確保安全性和有效性。它在成熟過(guò)程中經(jīng)歷類(lèi)別轉(zhuǎn)換、親和成熟和命運(yùn)抉擇三個(gè)階段。這一切都展示了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)驚人的復(fù)雜性和精妙設(shè)計(jì)。

參考書(shū)目：《How the immune system works》

       原文標(biāo)題 : 《How the immune system works》：B細(xì)胞概述