-01-

引言

放射配體療法（Radioligand Therapy, RLT）是一種革命性的癌癥靶向治療技術(shù)。其核心原理是將放射性核素（如镥-177、錒-225）與能特異性結(jié)合腫瘤標志物的配體（如抗體、小分子肽）偶聯(lián)，形成“精準制導(dǎo)導(dǎo)彈”，直接向癌細胞遞送輻射殺傷，同時最大限度保護健康組織。

2024年，諾華的RLT藥物Pluvicto全球銷售額突破14億美元，成為前列腺癌治療的新標桿。這一數(shù)字背后，是放射配體療法從實驗室到臨床的爆發(fā)式增長。巨大的研發(fā)資金、尖端技術(shù)的突破，以及全球范圍內(nèi)的合作與競爭，正推動著RLT藥物的開發(fā)進入全新高度。RLT正成為各大制藥巨頭競相投資、加速推進的核心賽道。

-02-

一、RLT的核心優(yōu)勢

1. 精準靶向

傳統(tǒng)放療（EBRT）雖能殺傷腫瘤，但會誤傷周圍健康組織，且無法治療轉(zhuǎn)移灶。RLT通過“靶向分子+放射性同位素”組合，實現(xiàn)全身性精準投送。靶向分子（如PSMA抗體、生長抑素類似物）識別癌細胞表面標志物，放射性同位素（如Lu-177、Ac-225）釋放粒子摧毀腫瘤。Pluvicto治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床試驗顯示，其能夠使轉(zhuǎn)移灶縮小率超60%以上。

2. 診療一體化

同一靶點可同時用于診斷成像（如PSMA PET-CT）和治療，實現(xiàn)“先定位、再殲滅”。例如釓[Ga]/镥[¹Lu]雙核素標記技術(shù)，可在一次用藥中完成診斷與治療。

3. 克服耐藥

即使對化療、免疫治療耐藥的腫瘤，RLT仍能通過DNA雙鏈斷裂機制殺傷癌細胞，且不受常見耐藥通路影響。

-03- 

二、RLT的發(fā)展趨勢

RLT領(lǐng)域正在迅速擴大，目前包括兩種新一代批準的療法和另外67種臨床開發(fā)資產(chǎn)。主要趨勢包括RLT的兩個主要組成部分（放射性同位素彈頭和靶向部分）的創(chuàng)新，以及將RLT擴展到更廣泛的靶點和腫瘤類型。

放射性同位素創(chuàng)新

RLT的臨床特征由其放射性同位素的物理性質(zhì)決定，包括其半衰期和放射性衰變過程中發(fā)射的粒子，這些粒子具有不同的輻射能級和組織穿透距離。一般來說，更高的療效與更短距離內(nèi)更大的能量沉積有關(guān)，而更高的安全性與更短的距離和更快的半衰期有關(guān)，從而最大限度地減少對鄰近和全身健康組織的輻射暴露。

當前一代獲得批準的RLT（Pluvicto和Lutathera）都使用β粒子lutetium-177（Lu-177）作為有效載荷。經(jīng)驗證，Lu-177是使用的主要放射性同位素，占臨床期RLT的45%。

下一代RLT正在研究新型放射性同位素，包括α粒子。與β粒子相比，α粒子具有更高的能量和更短的穿透距離，這可能轉(zhuǎn)化為更高的療效，同時最大限度地減少脫靶毒性。錒-225（Ac-225）是研究性RLT中使用的主要α粒子（占臨床階段資產(chǎn)的28%），在后期試驗中有多個RLT，如FPI-2265和RYZ101。然而，Ac-225的復(fù)雜衰變鏈始于能夠產(chǎn)生強烈反沖效應(yīng)的α粒子發(fā)射，可能導(dǎo)致子放射性同位素從螯合劑中逃逸并導(dǎo)致脫靶活動。鉛-212（Pb-212）是一種較新的α粒子替代品（占臨床階段資產(chǎn)的9%）。與Ac-225相比，它的半衰期更短，衰變鏈更簡單，這可能支持更好的安全性，并允許優(yōu)化劑量以提高療效。

銅-67（Cu-67）也被探索為治療性放射性同位素，部分用于治療診斷應(yīng)用。與基于Lu-177的RLT不同，后者與鎵-68等其他元素一起用于成像，Cu-67可以與元素相同的Cu-61或Cu-64最佳配對，從而實現(xiàn)具有一致生物分布和藥代動力學(xué)的成像和治療配對。鋱-161在半衰期和β粒子發(fā)射方面與镥-177具有相似的特征，但也會發(fā)射大量的俄歇電子和轉(zhuǎn)換電子。這些是低能電子，具有非常短的組織穿透力，可以提供高度集中的輻射，從而增強潛在的效力，特別是對抗微轉(zhuǎn)移。

靶向部分創(chuàng)新

靶向部分必須具有大小和結(jié)合親和力的最佳平衡，以實現(xiàn)有利的藥代動力學(xué)，使腫瘤能夠攝取和分布，同時最大限度地減少腫瘤外暴露并補充放射性同位素的半衰期。

目前獲得批準的RLT分別使用肽和非肽小分子靶向SSTR2和PSMA。這兩類靶向部分在管線中占主導(dǎo)地位，分別占臨床階段資產(chǎn)的33%和29%。展望未來，下一代肽和其他基于小分子的RLT旨在通過白蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域（例如BAY3563254、CTT1403）或雙靶點結(jié)合基序（例如SAR bisPSMA）等適應(yīng)來優(yōu)化腫瘤的攝取和保留。

除了這些方式，早期RLT的常規(guī)抗體仍然是一種選擇（占臨床階段資產(chǎn)的17%）。盡管常規(guī)抗體以高特異性增加了可用靶點的范圍，但由于其較大的尺寸和較長的循環(huán)時間，它們可能面臨腫瘤攝取和毒性挑戰(zhàn)。鑒于此，下一代RLT正在利用工程蛋白和抗體衍生物，如小型抗體、抗體片段和納米抗體（例如AKY-1189、CAM-H2、RAD204）來增強遞送并降低毒性風(fēng)險。

更廣泛的靶點和腫瘤類型

近一半的臨床階段資產(chǎn)專注于兩個已驗證的RLT靶點：32%的資產(chǎn)針對前列腺癌中的PSMA，17%的資產(chǎn)針對NETs和其他SSTR2+腫瘤（如乳腺癌、甲狀腺癌和膠質(zhì)母細胞瘤）中的SSTR2。

然而，該領(lǐng)域正在跨腫瘤類型多樣化，針對大于20種腫瘤類型和大于25個獨特靶點的RLT正在開發(fā)中。這些包括在其他模式中驗證的靶點（如HER2和FRα），以及尚未被批準的治療方法（如FAP、GRPR和MC1R）解決的探索性靶點。

-04-

三、RLT需要應(yīng)對的主要挑戰(zhàn)

RLT在制造和物流方面面臨著使用放射性同位素固有的障礙，這可能會限制其可擴展性和可及性。這些因素包括起始母體放射性同位素的供應(yīng)限制，生產(chǎn)未受污染的最終放射性同位素的復(fù)雜性，此外考慮到放射性同位素的半衰期，需要“及時”生產(chǎn)和物流，以及處理和處置的安全考慮。RLT設(shè)計的創(chuàng)新可能無法完全解決這些問題，因為下一代阿爾法粒子也要面對挑戰(zhàn)。Ac-225面臨供應(yīng)受限和副產(chǎn)品污染問題。相比之下，Pb-212的供應(yīng)挑戰(zhàn)較小，因為它使用更容易獲得的起始同位素（如釷-228），并且依賴于資本密集度較低的發(fā)生器。-05-結(jié)語RLT將外部放射治療的效力與靶向治療的精確性相結(jié)合，為解決多種癌癥類型未滿足的需求提供了機會。放射性同位素和靶向部分的不斷創(chuàng)新，RLT有望影響NETs和前列腺癌以外的護理標準。盡管面臨物流、成本、人才等挑戰(zhàn)，但隨著靶點發(fā)現(xiàn)加速、產(chǎn)業(yè)生態(tài)成熟及全球協(xié)作深化，RLT有望成為繼化療、靶向藥、免疫治療后的第四大抗癌支柱。

參考資料：

1.The landscape for radioligand therapies in oncology. Nat Rev Drug Discov.2025 Jun 3.

       原文標題 : 放射配體療法（RLT）在癌癥治療中的發(fā)展現(xiàn)狀和未來趨勢