當(dāng)行業(yè)競相尋找 “下一個 PD-(L)1” 時，PD-L1 ADC 卻用創(chuàng)新機(jī)制證明：破局答案，或許就藏在PD-(L)1靶點(diǎn)本身。

輝瑞對PD-L1 ADC寄予厚望，接連押注2款PD-L1 ADC；以復(fù)宏漢霖為首的國內(nèi)藥企猛踩油門，希望彎道超車。

在2025年ASCO大會上，PD-L1 ADC也確實(shí)帶來了驚艷表現(xiàn)，對于PD-(L)1耐藥甚至更多經(jīng)化療、TKI治療失敗的患者仍能展現(xiàn)出色的治療效果，且市場顧慮的安全性良好。

更重要的是，PD-L1 ADC進(jìn)展并不慢，復(fù)宏漢霖的HLX43已經(jīng)開展2期臨床，輝瑞的PF-08046054正在開展1期，宣布計(jì)劃在下半年啟動3期臨床。

種種跡象表明，PD-L1 ADC的好戲開場了。

/ 01 / 當(dāng)PD-L1遇上ADC

PD-L1遇上ADC，可能不一樣。

在ADC大爆發(fā)崛起前，PD-L1抑制劑已憑借獨(dú)特機(jī)制大放異彩。羅氏、阿斯利康等企業(yè)，均推出銷售額可觀的抗PD-L1單抗藥物。

這一現(xiàn)象不難解釋。PD-L1作為泛腫瘤靶點(diǎn)，在非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌、黑色素瘤等癌種中均有表達(dá)——部分瘤種陽性率（高表達(dá)+中低表達(dá)）超過50%，在肺癌中更高達(dá)70%，且在正常組織中表達(dá)有限。

這種特性使得PD-L1抑制劑可通過精準(zhǔn)結(jié)合的方式，發(fā)揮雙重機(jī)制。一方面，其通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1通路，解除T細(xì)胞的活化和增殖抑制，恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞的殺傷功能；另一方面，PD-L1抑制劑還能阻斷腫瘤細(xì)胞表面PD-L1與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面B7-1的結(jié)合，進(jìn)一步激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

清晰的作用機(jī)制，讓 PD-L1抑制劑在肺癌等領(lǐng)域表現(xiàn)強(qiáng)勢。而ADC藥物“精準(zhǔn)化療”的特性，有望為PD-L1靶點(diǎn)開發(fā)注入新動能。

如上文所述，PD-L1的廣譜表達(dá)且正常組織低表達(dá)的特點(diǎn)，從邏輯上契合ADC藥物開發(fā)需求。同時，多項(xiàng)研究證實(shí)，PD-L1抑制劑可以在腫瘤細(xì)胞中可內(nèi)化，這一特性使PD-L1 ADC的有效載荷能被遞送至細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，并最終在細(xì)胞內(nèi)釋放。

種種有利條件表明，借助抗PD-L1抗體遞送毒性載荷，或能實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)。

以HLX43為例，其兼具ADC靶向殺傷與PD-(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制的雙重機(jī)制：毒素可通過靶點(diǎn)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并釋放，再借助腫瘤微環(huán)境中的旁觀者效應(yīng)進(jìn)入鄰近腫瘤細(xì)胞，阻斷 DNA復(fù)制并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時，其PD-L1靶向抗體可激活免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

當(dāng)然，任何藥物研發(fā)都并非一帆風(fēng)順。目前全球PD-L1 ADC玩家有限，主要顧慮集中于該靶點(diǎn)的廣譜表達(dá)可能引發(fā)的毒性問題，以及部分瘤種中PD-L1表達(dá)量不足等挑戰(zhàn)。

而這些顧慮能否被打消，將決定PD-L1 ADC能否打開新戰(zhàn)局。從在研的產(chǎn)品來看，結(jié)果相對樂觀：上述問題還是能夠通過ADC分子的設(shè)計(jì)來規(guī)避的。

/ 02 / 理想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

療效突出、安全性良好，PD-L1 ADC探索者們目前展現(xiàn)了相對積極的結(jié)果。

尋找下一個PD-（L）1的目的非常明確，旨在克服現(xiàn)有療法的三大不足：第一，受到PD-L1表達(dá)水平的限制，響應(yīng)比例有限；第二，在有響應(yīng)的群體中，患者治療深度有待提升；第三，無法避免耐藥問題，需要尋找新的解決方案。

目前，在耐藥群體市場中，PD-L1 ADC們已展現(xiàn)出可觀的戰(zhàn)斗力。例如，輝瑞PF-08046054在今年ASCO上的數(shù)據(jù)顯示，在幾乎所有接受PD-L1治療的復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率（ORR）依然有27%。

HLX43的戰(zhàn)斗力似乎更加強(qiáng)悍，高效低毒是其最大特征。

在今年ASCO會議上，復(fù)宏漢霖帶來了HLX43的1期研究最新結(jié)果。該研究分為兩部分：Phase 1a探索經(jīng)歷劑量限制毒性（DLT）的受試者比例以及最大耐受劑量（MTD），Phase 1b的主要終點(diǎn)是推薦的二期劑量和ORR。

結(jié)果方面，Phase 1a、Phase 1b均顯示高ORR且?guī)�來PFS獲益的趨勢。

其中，Phase 1a納入了21名不同癌種的患者，中位既往治療線數(shù)為2，最終ORR為36.8%，mPFS為4.2個月；Phase 1b中21名“標(biāo)準(zhǔn)治療難治”的NSCLC患者（中位既往治療為3線，全部接受IO治療失敗，部分出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，基線較差）的ORR為38.1%，DCR為81%，mPFS為5.4個月。

亞組數(shù)據(jù)，讓醫(yī)學(xué)界對HLX43的未來更加樂觀。

Phase 1a中，而在相對罕見的胸腺鱗癌（TSCC）這一適應(yīng)癥上，HLX43則帶來了新的驚喜，對于這一占據(jù)胸腺癌70%左右的惡性高侵襲性腫瘤，現(xiàn)存的后線治療方案都尚存在較大用藥限制，或副反應(yīng)嚴(yán)重，或療效不明顯，現(xiàn)存療法客觀緩解率僅有25%，或針對特定人群，而HLX43在4例TSCC患者中，達(dá)到了75%（3/4）的ORR，也就是3倍療效的提升，未來或?qū)⒃谶@一領(lǐng)域取得突破性療效。

Phase 1b中，無論是鱗狀NSCLC，還是非鱗狀NSCLC，HLX43都展現(xiàn)了出色的療效。

其中，15名鱗狀NSCLC ORR達(dá)到40%，DCR為73.3%，同劑量下的非鱗狀NSCLC患者也達(dá)到了33.3%的ORR和100%的DCR。

在4線及更后線治療的NSCLC人群中，HLX43也取得了38.5%的ORR，所有（100%）腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者均得到了疾病控制，足以看出其治療潛力。

盡管這一數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠出色，但未來可能繼續(xù)被刷新高度。因?yàn)镻hase 1b共有3個劑量，分別是2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg，目前只是讀出了最低劑量組的療效，高劑量組效果可能更驚艷。

療效突出的同時，HLX43的安全性可控。

雖然Phase 1a、1b所有患者均經(jīng)歷了治療相關(guān)不良事件（TEAEs），但大多數(shù)為1-2級。Phase 1a中，僅4 mg/kg劑量組中1名患者經(jīng)歷了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的DLTs；≥3級的不良事件發(fā)生在6名（28.6%）患者中。

另外，Ib期2mg/kg劑量組常見3級及以上的不良事件中，未見（0%）血小板、中性粒細(xì)胞減少等，且貧血和淋巴細(xì)胞減少僅占14.3%，表明HLX43的血液毒性可控。

上述數(shù)據(jù)表明兩點(diǎn)。第一，市場擔(dān)心的PD-L1廣譜表達(dá)可能引發(fā)的毒性問題是多慮的；第二，低血液毒性表明HLX43的毒素在血液中穩(wěn)定性好，為后續(xù)的更多臨床研究的開展和聯(lián)合用藥奠定了關(guān)鍵的安全性基礎(chǔ)。

結(jié)合療效和安全性來看，PD-L1 ADC在耐藥群體中已經(jīng)足夠讓人期待。未來，PD-L1 ADC可能突破PD-L1表達(dá)限制，觸及更廣泛的實(shí)體瘤患者。

此前，HLX43在部分PD-L1表達(dá)陰性的腫瘤模型中（如肝細(xì)胞癌）展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤療效。

Phase 1a、1b研究，也證實(shí)了HLX43是一款廣譜抗腫瘤ADC。其療效不依賴患者生物標(biāo)志物的表達(dá)，無論在鱗狀NSCLC，非鱗狀NSCLC，腦轉(zhuǎn)移及非腦轉(zhuǎn)移患者，亦或EGFR突變或野生型、PD-L1陽性或不表達(dá)/低表達(dá)的人群中，HLX43都展現(xiàn)了初步的臨床療效。

往前線的治療，復(fù)宏漢霖也已經(jīng)在推動。據(jù)公司透露，HLX43和公司自主研發(fā)的PD-1抗體聯(lián)用臨床研究進(jìn)展順利并展現(xiàn)出積極的信號。 HLX43臨床研究未來將會往一線甚至新輔助治療等領(lǐng)域延伸。隨著臨床研究的持續(xù)進(jìn)展，從耐藥患者到全人群的覆蓋，PD-L1 ADC可能以“老靶點(diǎn)新機(jī)制”的姿態(tài)，顛覆市場認(rèn)知。

/ 03 / 一場關(guān)于技術(shù)的終極對決

當(dāng)然，誰能最終勝出仍是值得探討的問題

輝瑞的 PF-08046054 雖在研發(fā)進(jìn)度上具備一定優(yōu)勢，但其作為承接自 SeaGen 的資產(chǎn)，技術(shù)短板已逐漸顯現(xiàn)。該分子搭載的是第二代 ADC 常用的 MMAE（vedotin）有效載荷，在療效層面存在天然劣勢；且其連接子穩(wěn)定性不足，血液毒性較為突出。

也正因此，輝瑞雖對PD-L1 ADC賽道寄予厚望，卻不得不押注更多分子 —— 其新一代PD-L1 ADC藥物PF-08046037選用TLR7激動劑作為有效載荷，但目前仍處于臨床前階段，短期內(nèi)難以兌現(xiàn)價(jià)值。

對于PD-L1 ADC而言，技術(shù)突破是繞不開的核心命題。復(fù)宏漢霖 HLX43 之所以展現(xiàn)出強(qiáng)勁競爭力，源于其從抗體、連接子到載荷、載藥量的全鏈條技術(shù)優(yōu)勢

在抗體方面，HLX43搭載的是復(fù)宏漢霖?fù)碛凶灾鱅P的抗PD-L1單抗HLX20。臨床前研究顯示，其在結(jié)合親和力、功能活動及藥代動力學(xué)等方面皆與阿替利珠單抗類似。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，阿替利珠單抗每三周（Q3W）給予4 mg/kg的劑量達(dá)到的血清穩(wěn)態(tài)濃度可在超過90%的患者中實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)受體飽和占位。預(yù)計(jì)HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的劑量范圍可達(dá)到與阿替利珠單抗 4 mg/kg相似的受體占領(lǐng)水平，在整個給藥間隔期間維持高水平的受體占位。

連接子方面，HLX43選擇的是TMALIN平臺可裂解的三肽連接子，通過半胱氨酸偶聯(lián)和不可逆接頭，在血漿中更穩(wěn)定，并且可以實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)和胞外TME的雙重釋放。這一方面，可以產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)實(shí)現(xiàn)增效、擴(kuò)大治療窗口；另一方面，這也是觸達(dá)PD-L1不表達(dá)/低表達(dá)的腫瘤患者人群的關(guān)鍵。

毒素方面，HLX43同樣選擇了升級，采用新型強(qiáng)效載荷毒素C24——DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類毒素。與毒素MMAE相比，C24毒性更強(qiáng)且半衰期更短，在高效殺傷腫瘤的同時，確保了較好的安全性。

毒素殺傷力強(qiáng)的同時，HLX43的DAR值約為8，且具有高度均一性。也就是說，高載藥量進(jìn)一步增強(qiáng)了療效。

上述技術(shù)組合使 HLX43成為PD-L1 ADC賽道的強(qiáng)力“攪局者”。目前，其研發(fā)進(jìn)度與輝瑞 PF-08046054 高度接近，且已在早期臨床中展現(xiàn)出BIC潛力，甚至有望彎道超車，沖擊“FIC”地位。

從輝瑞的多管線押注到復(fù)宏漢霖的全鏈路創(chuàng)新，PD-L1 ADC 賽道正上演一場激烈的 “技術(shù)大航海” 對決。期待未來，PD-L1 ADC上演更多精彩故事。

       原文標(biāo)題 : PD-L1 ADC好戲開場了｜ASCO觀察