在開(kāi)創(chuàng)了Bcl-2抑制劑新時(shí)代，全球銷(xiāo)售額超過(guò)20億美金之后，維奈克拉摔了一跤。

6月16日，羅氏/艾伯維宣布，BCL-2抑制劑維奈克拉在一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)（VERONA）中未能改善骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）患者的總生存期（OS）。

這也正式宣告，維奈克拉拓展適應(yīng)癥以失敗告終。

在BCl-2抑制劑這條賽道上，維納克拉是全球范圍內(nèi)唯一獲批上市的藥物，用于治療CLL、SLL、AML。這次的失敗，對(duì)維奈克拉來(lái)說(shuō)，是一個(gè)實(shí)質(zhì)性的重創(chuàng)。不僅打亂了其產(chǎn)品在血液腫瘤中布局的節(jié)奏，也引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)BCL-2靶點(diǎn)適應(yīng)癥的再思考。

/ 01 / 曾被寄予厚望

在試圖進(jìn)入MDS治療領(lǐng)域之前，維奈克拉早在2016年就被FDA批準(zhǔn)用于治療17p缺失的成人慢性淋巴白血�。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

2020年，維奈克拉在中國(guó)獲批用于與阿扎胞苷聯(lián)合治療，75歲以上或因合并癥不適于接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療的新診斷成人急性髓性白血�。ˋML）患者。

憑借在血液腫瘤領(lǐng)域的卓越表現(xiàn)，2024年維奈克拉的銷(xiāo)售額超過(guò)20億美金，且呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

作為血液腫瘤中的另一大類(lèi)，MDS成為維奈克拉拓展適應(yīng)癥的關(guān)鍵目標(biāo)。

MDS由于缺乏準(zhǔn)確的動(dòng)物模型，以及疾病表型的異質(zhì)性對(duì)納入臨床試驗(yàn)患者治療的影響，現(xiàn)有的藥物研發(fā)及臨床試驗(yàn)一直受到阻礙。

目前針對(duì)MDS的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物還是以去甲基化藥物（HMA）為主：如阿扎胞苷、地西他濱等。但整體療效仍然有限，OS不足15個(gè)月，5年生存期低于20%。更嚴(yán)重的是，超過(guò)一半的患者對(duì)HMA治療快速耐藥，缺乏有效的替代方案。

隨著血液腫瘤領(lǐng)域“去化療”治療策略的興起，維奈克拉作為靶向BCL-2的小分子抑制劑，被視為減少傳統(tǒng)化療毒性的理想選擇。

由于MDS與AML在臨床表現(xiàn)和分子特征上具有連續(xù)性，特別是高危MDS患者常發(fā)展為AML，艾伯維希望維奈克拉在AML領(lǐng)域的成功能夠復(fù)制到MDS領(lǐng)域。

此前在一項(xiàng)納入107例MDS患者的1b臨床試驗(yàn)中，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的表現(xiàn)也較為優(yōu)異。結(jié)果顯示，達(dá)到CR或骨髓CR的最佳緩解率分別為29.9%和50.5%（mOR為80.4%）。中位OS為26.0個(gè)月，1年和2年生存率估計(jì)值分別為71.2%和51.3%。但是RP2D治療組的107例患者，均經(jīng)歷了至少1次的不良事件。

而在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，維奈克拉聯(lián)合地西他濱在21名高危MDS患者中表現(xiàn)較好，24%的患者達(dá)到CR，10%達(dá)到CRI。

盡管樣本規(guī)模有限，但這些積極信號(hào)為后續(xù)大規(guī)模三期試驗(yàn)提供了支持與依據(jù)。

因此，維奈克拉被艾伯維寄予厚望。一旦成功完成MDS三期臨床試驗(yàn)，將進(jìn)一步擴(kuò)大其在血液腫瘤的治療范圍，更能夠?yàn)槠鋷��?lái)數(shù)十億美元的市場(chǎng)增長(zhǎng)空間。

然而，隨著三期臨床結(jié)果的公布，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷未能顯著延長(zhǎng)MDS患者的總體生存期。艾伯維的算盤(pán)暫時(shí)落空，打亂了其血液瘤產(chǎn)品布局的節(jié)奏，同時(shí)也再度暴露出MDS領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)缺乏突破的現(xiàn)實(shí)困境。

/ 02 / 誰(shuí)能拿下MDS

2022年發(fā)布的血液系統(tǒng)指南指出MDS和AML之間疾病存在連續(xù)性，其中約有1/3的高�；颊邥�(huì)轉(zhuǎn)化為AML。

為什么Venetoclax能拿下AML這個(gè)適應(yīng)癥，卻無(wú)法MDS患者中取得突破？這與維奈克拉的靶點(diǎn)特性分不開(kāi)。

作為靶向BCL-2的高親和力抑制劑，維奈克拉的機(jī)制核心在于誘導(dǎo)線(xiàn)粒體途徑的細(xì)胞凋亡。

通過(guò)解除BCL-2對(duì)BAX/BAK的抑制，調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體膜的通透性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C（cytochrome c）釋放，進(jìn)一步激活 caspase-9，啟動(dòng) caspase-3/7的級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)細(xì)胞程序性死亡。

獲益于維奈克拉的AML患者，通常具有更高的BCl-2依賴(lài)性。而MDS的異質(zhì)性更強(qiáng)，部分MDS細(xì)胞依賴(lài)MCL1，對(duì)BCL-2的依賴(lài)性不穩(wěn)定。因此，維奈克拉/HMA的聯(lián)合治療不具有特異性，屬于泛靶點(diǎn)藥物組合。 

此外，MDS患者背景復(fù)雜，約有80~90%的MDS患者存在基因突變，以ASXL1、TP53、TET2多見(jiàn)。

在一項(xiàng)針對(duì)AML的二期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NPM1/IDH1突變的患者對(duì)藥物反應(yīng)最大，相比之下，攜帶TP53的患者CR/Cri率只有30%。這再次證明TP53突變會(huì)阻斷DNA損傷通路，影響維奈克拉的療效。

此前，針對(duì)TP53突變的特效藥也沒(méi)有在MDS領(lǐng)域突圍。Aprea Therapeutics的P53突變抑制劑Eprenetapopt聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的III期臨床失敗。

除了藥物治療的靶向性需要進(jìn)一步改善，毒性的問(wèn)題更值得關(guān)注。

BCL-2蛋白天然存在于造血干細(xì)胞中，是維持骨髓正常造血的關(guān)鍵因子。維奈克拉在誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)，會(huì)“誤傷”表達(dá)BCL-2的正常造血細(xì)胞。

MDS患者本身就存在貧血、骨髓衰竭的問(wèn)題。而維奈克拉作為凋亡誘導(dǎo)劑，容易進(jìn)一步造成骨髓造血抑制。

60%的AML患者在接受維奈克拉治療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞的減少，誘發(fā)感染，一旦感染嚴(yán)重就有致死風(fēng)險(xiǎn)。

雖然維奈克拉這次的完整臨床結(jié)果還沒(méi)有公布，但不難猜測(cè)，MDS的非BCL-2靶向性，以及維奈克拉的毒性問(wèn)題是硬傷。

當(dāng)然，維奈克拉的失利并不意味著B(niǎo)CL-2抑制劑在MDS領(lǐng)域的探索結(jié)束。一方面，MDS存在著急切的未被滿(mǎn)足的臨床需求，市場(chǎng)規(guī)模不可小覷；另一方面，維奈克拉也不是唯一瞄準(zhǔn)MDS適應(yīng)癥的BCL-2藥物，包括亞盛醫(yī)藥等后來(lái)者也在加緊布局。

此前，亞盛醫(yī)藥在2024年的ASH大會(huì)上匯報(bào)了APG-2575聯(lián)合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者中的良好表現(xiàn)。

在8例R/R MDS患者中， DOT為3.2個(gè)月（1.2-9.4），ORR為75.0%。在既往接受過(guò)多治療的36例可評(píng)估患者中，總ORR達(dá)63.9%。

那么，APG-2575能否繼續(xù)保持該臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)超車(chē)？未來(lái)，誰(shuí)又能先一步拿下MDS適應(yīng)癥呢？

       原文標(biāo)題 : 20億美金大單品摔了一跤