研究人員發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的變化會(huì)影響記憶以及癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

圣保羅研究基金會(huì)

5月21日

巴西圣保羅大學(xué)（University of São Paulo，USP）的研究人員在動(dòng)物模型中成功地證明，大腦中的胰島素抵抗過(guò)程會(huì)影響阿爾茨海默病和癲癇，并且可能是兩種疾病之間的聯(lián)系因素。研究結(jié)果發(fā)表在《神經(jīng)傳遞雜志》（Journal of Neural Transmission）上。

研究于2025年2月22日發(fā)表在《Journal of Neural Transmission》（最新影響因子：3.2）雜志上

這項(xiàng)由巴西圣保羅研究基金會(huì)（São Paulo Research Foundation，F(xiàn)APESP）支持的研究證實(shí)了臨床證據(jù)，即癲癇患者隨著年齡的增長(zhǎng)，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更大。阿爾茨海默病患者癲癇發(fā)作也并不罕見(jiàn)。

“除了證明大腦中的胰島素信號(hào)在改變時(shí)影響癲癇和阿爾茨海默病之外，這項(xiàng)研究還強(qiáng)化了阿爾茨海默病更為復(fù)雜的觀(guān)點(diǎn)，因此需要更廣泛的治療方法。只針對(duì)疾病的一個(gè)特征的藥物往往效果非常有限。這就是為什么我們需要對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行更多樣化的研究，” 圣保羅大學(xué)里貝朗普雷圖醫(yī)學(xué)院（FMRP-USP）教授、神經(jīng)生理學(xué)和實(shí)驗(yàn)神經(jīng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任、該論文通訊作者 Norberto Garcia-Cairasco 說(shuō)。

阿爾茨海默病是一種復(fù)雜的、多因素的神經(jīng)退行性疾病，目前還沒(méi)有治愈方法，也沒(méi)有已知的病因。在解釋其發(fā)病的各種假說(shuō)中，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)最為突出，根據(jù)該假說(shuō)，β-淀粉樣蛋白斑塊在大腦中的沉積是觸發(fā)一系列過(guò)程的初始和關(guān)鍵事件，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡、突觸喪失，并最終導(dǎo)致失智癥。

這一理論形成于 1992 年，在過(guò)去的幾十年里一直指導(dǎo)著阿爾茨海默病的研究。

其他重要的假說(shuō)包括乙酰膽堿（一種對(duì)記憶至關(guān)重要的神經(jīng)遞質(zhì)）的減少，以及神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥會(huì)損害神經(jīng)元之間的交流，并可能由大腦中淀粉樣肽的積累引發(fā)。此外，作為阿爾茨海默病的第二個(gè)主要生物標(biāo)志物，tau 蛋白的過(guò)度磷酸化會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞中形成“纏結(jié)”，損害它們的功能，并導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。

“目前，最常用于治療阿爾茨海默病的藥物（膽堿酯酶抑制劑和抗谷氨酸能藥物）療效有限且僅能緩解癥狀。此外，已有研究報(bào)道存在大腦中存在 β-淀粉樣蛋白斑塊（由淀粉樣肽沉積形成）但無(wú)阿爾茨海默病癥狀的案例，”研究人員說(shuō)。

代謝性質(zhì)

Garcia-Cairasco 強(qiáng)調(diào)的另一種解釋阿爾茨海默病發(fā)病的假說(shuō)是，大腦胰島素抵抗的過(guò)程導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和大腦海馬區(qū)突觸可塑性缺陷。腦胰島素抵抗甚至?xí)�損害膽堿能功能，增加神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的可能性，并引發(fā)腦組織中 β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的產(chǎn)生和積累。

值得注意的是，雖然糖尿病患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)較高，但沒(méi)有 1 型或 2 型糖尿病也可能有中樞性胰島素抵抗。

根據(jù)這一尚未在專(zhuān)家之間達(dá)成共識(shí)的假設(shè)，阿爾茨海默病可能是由一種被稱(chēng)為 3 型糖尿病引起的，這種糖尿病描述了大腦中胰島素抵抗的狀態(tài)。

另一方面，癲癇是一組以反復(fù)和自發(fā)發(fā)作（驚厥性或非驚厥性）為特征的疾病，在兒童和老年人中發(fā)病率較高。在誘發(fā)癲癇發(fā)作的各種因素中，低血糖是其中之一。這種疾病的原因也可能是遺傳的或與腦外傷、自身免疫性疾病、代謝問(wèn)題和傳染病有關(guān)。

“有些科學(xué)家認(rèn)為阿爾茨海默病只與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)變化或 3 型糖尿病有關(guān)。我們相信阿爾茨海默病可以被歸類(lèi)為一種更復(fù)雜的疾病，對(duì)其與癲癇和胰島素抵抗的關(guān)系的更深入了解可以幫助我們了解與疾病因果關(guān)系相關(guān)的這些因素之一，” Garcia-Cairasco 說(shuō)。

該研究首次揭示了腦內(nèi)胰島素抵抗與癲癇發(fā)作易感性增加之間的直接關(guān)聯(lián)。此外，這項(xiàng)研究隸屬于一個(gè)更大型科研項(xiàng)目，該項(xiàng)目在 2024 年已斬獲兩項(xiàng)重要科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，于巴西癲癇聯(lián)盟第 40 屆大會(huì)上榮獲“Aristides Leão獎(jiǎng)”（基礎(chǔ)研究領(lǐng)域最佳論文獎(jiǎng)），并在第 12 屆巴西阿爾茨海默病大會(huì)上獲得老年醫(yī)學(xué)方向“最佳墻報(bào)展示獎(jiǎng)”。

看起來(lái)像是癲癇發(fā)作

為獲得上述結(jié)果， FMRP-USP 的研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腦內(nèi)微注射鏈脲佐菌素（一種用于實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)阿爾茨海默病的化學(xué)物質(zhì)）的大鼠也表現(xiàn)出癲癇特征。

“為在動(dòng)物模型中驗(yàn)證 3 型糖尿病假說(shuō)，我們向嚙齒類(lèi)動(dòng)物注射了鏈脲佐菌素，該化合物可誘導(dǎo)胰島素抵抗，常用于模擬糖尿病和阿爾茨海默病。令人意外的是，部分動(dòng)物在接受高強(qiáng)度聲音刺激后開(kāi)始出現(xiàn)類(lèi)癲癇發(fā)作癥狀。盡管本研究最初僅針對(duì)阿爾茨海默病，但因在癲癇實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展，引起了其他研究人員的關(guān)注。由此，我們證實(shí)胰島素抵抗不僅影響阿爾茨海默病，還與癲癇相關(guān)，” 該研究第一作者、博士生 Suélen Santos Alves 解釋道。

研究還發(fā)現(xiàn)反向關(guān)聯(lián)：基因改造用于癲癇研究的 Wistar 聽(tīng)源性癲癇大鼠（WAR）品系，也表現(xiàn)出阿爾茨海默病的分子病理特征，如 tau 蛋白過(guò)度磷酸化及海馬區(qū)胰島素受體減少。

單劑量藥物注射：對(duì)同時(shí)患癲癇和阿爾茨海默病的嚙齒動(dòng)物注射藥物后，不僅誘發(fā)腦胰島素抵抗，還導(dǎo)致動(dòng)物記憶功能惡化，并增加癲癇發(fā)作頻率與嚴(yán)重程度。

“除記憶缺陷外，我們發(fā)現(xiàn)該模型表現(xiàn)出聽(tīng)源性癲癇發(fā)作易感性增加，且胰島素受體富集腦區(qū)的神經(jīng)元激活水平升高。這些結(jié)果強(qiáng)化了‘腦胰島素抵抗在癲癇中起關(guān)鍵作用，并可能是連接癲癇與阿爾茨海默病的核心機(jī)制’這一觀(guān)點(diǎn)，” Alves 表示。

研究者總結(jié)稱(chēng)，“WAR 品系的觀(guān)察結(jié)果凸顯遺傳背景對(duì)治療反應(yīng)的塑造作用，提示個(gè)體內(nèi)在特征可能通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路擾動(dòng)進(jìn)而改變疾病進(jìn)展。”

值得注意的是，F(xiàn)MRP-USP 通過(guò)基因改造建立的癲癇-阿爾茨海默病雙病理大鼠品系，已被捐贈(zèng)至美國(guó)密蘇里大學(xué)大鼠資源與研究中心（RRRC），目前全球研究者均可申請(qǐng)用于實(shí)驗(yàn)。

捐贈(zèng)前，該品系經(jīng)坎皮納斯州立大學(xué)（UNICAMP）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)多學(xué)科生物研究中心（CEMIB）凈化處理，以符合國(guó)際健康標(biāo)準(zhǔn)。

團(tuán)隊(duì)將持續(xù)探究?jī)杉膊￡P(guān)聯(lián)。在圣保羅研究基金會(huì)（FAPESP）支持下，他們將與 FMRP-USP 總院及附屬醫(yī)院（Hospital das Clínicas）癲癇外科中心（CIREP）合作，利用耐藥性癲癇患者手術(shù)切除的腦組織復(fù)現(xiàn)大鼠研究結(jié)果。此外，還將與美國(guó)哈佛大學(xué)研究者合作，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)分析這些患者細(xì)胞的基因及蛋白表達(dá)差異。

創(chuàng)立于1934年的巴西圣保羅大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：University of São Paulo

Insulin resistance in the brain may be one of the factors linking Alzheimer’s disease and epilepsy

Reference：

Alves, S.S., Servilha-Menezes, G., Rossi, L. et al. Insulin signaling disruption exacerbates memory impairment and seizure susceptibility in an epilepsy model with Alzheimer’s disease-like pathology. J Neural Transm (2025). https://doi.org/10.1007/s00702-025-02896-1

       原文標(biāo)題 : 腦胰島素抵抗可能是聯(lián)系阿爾茨海默病與癲癇的因素之一