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引言

阿爾茨海默�。ˋlzheimer′s disease，AD）是發(fā)生于老年期和老年前期的神經系統(tǒng)退行性疾病，起病隱襲且病程呈進行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)以獲得性認知功能損害為核心癥狀，涉及記憶、學習、定向、理解、判斷、計算、語言和視空間等認知域，不同程度地影響日常生活能力及社會職業(yè)功能，最終進展為全面性癡呆。

根據(jù)GBD數(shù)據(jù)，2019年全球AD及相關癡呆的患病人數(shù)達到5162萬，總體患病率為 667.2/10萬，年齡標化患病率為 682.5/10萬。同年，我國 AD 及相關癡呆總人數(shù)為1314 萬， 大約占全球AD患者總人數(shù)的25.5%，我國AD及相關癡呆總體患病率為924.1/10萬，年齡標化患病率為788.3/ 10萬。

目前我國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療 AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、 卡巴拉汀等 ，以及N甲 基D門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛。2019年國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊上市注冊申請，用于治療輕度至中度AD。2024 年 1 月侖卡奈單抗（lecanemab）注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于治療由 AD引起的 MCI和輕度癡呆。然而，這些方法多半是對癥治療，近一半的患者對現(xiàn)有藥物治療的效果不滿，其次是藥物價格貴。因此，亟須針對這些問題和痛點進一步改善我國AD患者的治療現(xiàn)狀。

主動免疫療法，即疫苗接種，是針對淀粉樣β（Aβ）的阿爾茨海默病（AD）研究最徹底的治療方法之一。在20多年前， AN1792疫苗在臨床進行了研究，雖然因為毒性問題沒有繼續(xù)開發(fā)，然而人們也從中看到了疫苗預防AD的潛力。AD的疫苗預防可能改變阿爾茨海默癥目前的困境。

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一、AD的發(fā)病機制

目前，AD研究的主流觀點認為，AD的發(fā)病機制是Aβ與Tau蛋白的協(xié)同作用結果：

Aβ的毒性級聯(lián)反應

Aβ由淀粉樣前體蛋白（APP）裂解產生，其可溶性寡聚體（AβOs）是神經毒性的“真兇”。它們攻擊突觸功能，觸發(fā)炎癥，并誘導Tau蛋白過度磷酸化，形成NFTs。研究表明，可溶性AβOs比斑塊與認知衰退的相關性更強。

Tau蛋白的雪崩效應

Tau蛋白過度磷酸化后脫離微管，形成NFTs，破壞神經元運輸系統(tǒng)。這種病理過程存在“交叉播種效應”：AβOs加速Tau病變擴散，而NFTs惡化神經元死亡。

炎癥與免疫失衡

小膠質細胞和星形膠質細胞的慢性炎癥反應進一步破壞腦內穩(wěn)態(tài)，形成“病理惡性循環(huán)”。

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二、疫苗：AD預防的免疫堡壘

傳統(tǒng)藥物治療聚焦癥狀緩解，疫苗則直擊疾病上游，提供“治未病”的可能。其核心策略包括：

1. 精準打擊Aβ毒性寡聚體

AD疫苗通過誘導抗體中和AβOs，阻止其破壞突觸并觸發(fā)炎癥。動物模型顯示，靶向AβOs的疫苗可顯著延緩認知衰退。

2. Th2極化

理想疫苗需誘導抗炎性Th2免疫反應，避免促炎性Th1反應加重腦損傷。佐劑選擇是關鍵：傳統(tǒng)鋁佐劑（Alum）可能引發(fā)炎癥副作用，而新型Th2偏向佐劑（如TLR9激動劑）可能解決上述問題。

3. 被動免疫的局限性

單克隆抗體（如Lecanemab、Donanemab和Aducanumab）雖可快速清除Aβ，但需頻繁注射且成本高昂。主動免疫疫苗通過激發(fā)自身免疫記憶，提供長期保護，更適合預防性應用。

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三、AD疫苗的開發(fā)現(xiàn)狀

AN-1792是第一個人類Aβ主動免疫療法，由合成全長人類Aβ42和佐劑QS-21組成。AN-1792的1期臨床研究包括372名輕度至中度AD患者。第1階段試驗的結果表明，該疫苗可誘導對Aβ42的抗體反應，并可清除大腦中的斑塊。然而，在II期試驗中，由于患者發(fā)展為腦膜炎，臨床試驗暫停。盡管AN-1792臨床試驗有副作用，但該研究的結果鼓勵開發(fā)新的主動抗Aβ免疫治療方法。 CAD106疫苗由諾華公司研發(fā)，通過誘導抗體產生來減少β淀粉樣斑塊。該疫苗由截短的β-淀粉樣蛋白片段（Aβ1-6）組成，以避免T細胞活化。在第一階段試驗的52周內沒有出現(xiàn)腦膜炎的跡象。然而由于缺乏療效，目前已停止開發(fā)。ABvac40疫苗由Araclon Biotech開發(fā)，其結構針對Aβ40的C末端，包含與KLH偶聯(lián)的Aβ33–40。ABvac40 2023年公布了II期臨床結果，達到了主要終點，與安慰劑相比，ABvac40治療可將疾病進展的速度減慢38%。ACI-24疫苗由AC Immune開發(fā)，包含Aβ1-15表位，不包括T細胞表位，以避免T細胞反應。ACI‐24的 II期臨床試驗由于低免疫原性撤回，正在繼續(xù)優(yōu)化；新分子ACI-24.060被武田以里程碑總價22億美元引進。UB-311疫苗由United Biomedical開發(fā)，含有Aβ1-14表位，并與輔助T細胞肽表位融合，利用CpG作為佐劑。肽混合物將誘導B細胞反應，同時避免T細胞的炎癥反應。2023年發(fā)表的2期研究結果顯示，UB-311治療達到了主要終點，該療法具有良好安全性、耐受性，并產生穩(wěn)健的免疫應答。

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四、AD疫苗研發(fā)開發(fā)的挑戰(zhàn)

雖然AD疫苗展現(xiàn)出緩解AD進展的前景，但AD疫苗研發(fā)仍面臨多重“攔路虎”：

1. 免疫衰老（Immunosenescence）:老年人群免疫應答低下，疫苗需克服T細胞功能衰退和慢性炎癥背景。

2. 血腦屏障（BBB）阻礙98%的大分子抗體無法穿透BBB，新型的遞送技術是破局方向。

3. 患者異質性：AD亞型復雜，需基于生物標志物（如Aβ-PET、腦脊液pTau）細分人群，實現(xiàn)精準免疫。

4. 臨床試驗設計困境：AD進程緩慢，需超長隨訪（10年以上）和替代終點（如Aβ清除率）加速驗證。

5. 安全性紅線：避免誘發(fā)自身免疫性腦膜炎（如AN1792）或微出血，是疫苗設計的核心原則。

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五、未來方向：多靶點聯(lián)合與技術創(chuàng)新

1. 靶向“Aβ-Tau軸”復合疫苗：同時激活針對AβOs和異常Tau的免疫應答，阻斷病理級聯(lián)。2. 新型遞送系統(tǒng)：鼻內疫苗、DC細胞疫苗或外泌體載體可能增強腦內抗體滲透。3. 佐劑革命：開發(fā)純Th2極化佐劑，平衡免疫激活與安全性。4. 人工智能助力設計：AI預測抗原表位和抗體結合構象，縮短疫苗開發(fā)周期。

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結語

AD是一種嚴重影響人類健康的多因素異質性神經退行性疾病，目前還沒有能夠治愈的藥物，已獲得批準的藥物也只能減緩疾病的進展。因此，AD最好在發(fā)生嚴重認知障礙之前進行早期干預，AD預防有潛力可能實現(xiàn)延遲或預防AD癡呆的治療目標。AD疫苗研發(fā)雖荊棘密布，但隨著對病理機制的解碼和技術迭代，未來十年或有革命性疫苗問世。“疫苗或許不能逆轉時光，但能讓我們優(yōu)雅地老去。”愿未來AD將不再成為困擾我們的嚴重疾病。

參考資料：1. The Importance of Vaccines in Preventing Impending Alzheimer's Epidemic. Rev Recent Clin Trials.2025 Apr 14.2. The informed road map to prevention of Alzheimer Disease: A call to arms. Mol Neurodegener.2021 Jul 21;16(1):49.

       原文標題 : AD疫苗：阿爾茨海默病的預防新希望