一項新研究利用人工智能技術，不僅成功揭示了阿爾茨海默病的致病機制，還發(fā)現了一種能夠阻斷基因"兼職"功能的潛在療法。

加州大學圣地亞哥分校

4月25日

加州大學圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）的研究團隊取得重大突破，他們發(fā)現了一個近期被確認為阿爾茨海默病生物標志物的基因，實際上通過其此前未知的次要功能直接導致疾病發(fā)生。該研究同時利用人工智能技術，不僅成功揭示了這一致病機制，還發(fā)現了一種能夠阻斷該基因"兼職"功能的潛在療法。研究結果近日發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上。

研究于2025年4月23日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

在 65 歲及以上人群中，約九分之一患有阿爾茨海默病，這是導致失智癥的最常見原因。雖然某些特定基因發(fā)生突變可能引發(fā)阿爾茨海默病，但這類關聯僅能解釋極少數患者。絕大多數患者并未攜帶已知致病基因的突變，其疾病屬于"自發(fā)性"阿爾茨海默病，具體病因尚不明確。

揭示這些病因有望最終改善醫(yī)療手段。

"遺憾的是，目前阿爾茨海默病的治療選擇非常有限，且治療效果并不理想，"該研究資深作者、UCSD 雅各布斯工程學院（Jacobs School of Engineering）Shu Chien-Gene Lay 生物工程系教授鐘聲（Sheng Zhong）表示。

鐘聲團隊此前已發(fā)現磷酸甘油酸脫氫酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase，PHGDH）可能作為早期檢測阿爾茨海默病的血液生物標志物。在后續(xù)研究中，他們進一步發(fā)現 PHGDH 基因的表達水平與阿爾茨海默病大腦病變直接相關：PHGDH 基因產生的蛋白質和 RNA 水平越高，疾病進展越嚴重。鐘聲指出，這一相關性已在多個不同醫(yī)療中心的患者隊列中得到驗證。

鑒于這種可重復的關聯性，研究團隊在最新研究中決定探究其因果關系。通過小鼠實驗和人類大腦類器官研究，研究人員發(fā)現調節(jié) PHGDH 表達量會對阿爾茨海默病產生顯著影響：表達水平降低與疾病進展減緩相關，而表達上調則會加速疾病發(fā)展。由此，研究人員證實 PHGDH 確實是自發(fā)性阿爾茨海默病的致病基因。

進一步支持這一發(fā)現的證據顯示，研究人員在人工智能輔助下確定：PHGDH 發(fā)揮著一個此前未被發(fā)現的作用，它觸發(fā)了一條干擾大腦細胞基因表達調控的通路。這種調控紊亂可能導致包括阿爾茨海默病在內的疾病發(fā)生。

“兼職”功能新發(fā)現

PHGDH 是催化絲氨酸（一種必需氨基酸兼神經遞質）合成的關鍵酶。由于此前已知 PHGDH 僅發(fā)揮酶促功能，研究人員推測其代謝活性必然與阿爾茨海默病的某種病理結局相關。然而，所有旨在驗證這一假設的實驗設計均未成功。

"當時研究陷入僵局，我們完全不清楚其作用機制，"鐘聲教授回憶道。

但實驗室中另一個未聚焦 PHGDH 的阿爾茨海默病研究項目改變了這一局面。一年前，該項目揭示了阿爾茨海默病的核心特征：大腦中存在廣泛的基因表達調控失衡，細胞通過開啟或關閉特定基因以執(zhí)行其專屬功能的過程出現紊亂。

研究人員好奇 PHGDH 是否在該調控過程中存在未被發(fā)現的職能，遂求助于現代人工智能技術。

借助人工智能，他們構建了 PHGDH 蛋白的三維結構模型，并意外發(fā)現該蛋白含有一個亞結構域，其空間構型與已知轉錄因子家族中的 DNA 結合結構域高度相似。值得注意的是，這種相似性僅存在于結構層面，而非蛋白質序列層面。

星形膠質細胞中的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）表達在晚發(fā)性阿爾茨海默病腦類器官模型（LOAD-BO）中顯著升高

鐘教授表示："要實現這一發(fā)現，確實需要現代人工智能精準構建蛋白質的三維結構。"

在解析該亞結構域后，研究團隊進一步證實：PHGDH 可通過該結構域激活兩個關鍵靶基因。這種異常激活會打破基因表達的精密平衡，引發(fā)多級病理變化，最終導致阿爾茨海默病早期病變。換言之，PHGDH 具有獨立于其酶促功能的全新角色，通過新型信號通路誘發(fā)自發(fā)性阿爾茨海默病。

這一發(fā)現與此前研究相呼應：阿爾茨海默病患者大腦中的 PHGDH 基因表達水平顯著高于對照組，過量產生的 PHGDH 蛋白正是觸發(fā)基因調控失衡的根源。盡管所有人類都攜帶 PHGDH 基因，但發(fā)病與否取決于該基因的表達量，即其編碼產生的蛋白質數量。

該研究的合著者從左至右鐘聲、Junchen Chen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shuanghong Xue、Zhixuan Song 和 Fatemeh Hadi

治療策略

在揭示致病機制后，研究人員進一步探索干預手段，以期發(fā)現潛在治療靶點。

當前多數療法聚焦于清除大腦中異常堆積的 β-淀粉樣蛋白斑塊，但部分研究表明，針對這些晚期病理改變的治療可能效果有限，本質上，到淀粉樣蛋白斑塊積累到那個階段時，治療已經為時已晚。而本研究發(fā)現的致病通路處于更上游環(huán)節(jié)，阻斷該通路可從源頭減少淀粉樣斑塊的形成。

鑒于 PHGDH 作為關鍵酶的雙重角色，既往研究已探索其抑制劑的開發(fā)潛力。一種名為 NCT-503 的小分子化合物引起研究團隊注意：該化合物雖不顯著抑制 PHGDH 的酶活性（即不影響絲氨酸合成），卻能有效穿透血腦屏障，這是研究人員所期望的特性。

研究人員再次借助人工智能進行三維結構可視化與建模分析，發(fā)現 NCT-503 可通過特定的蛋白結合口袋，精準靶向 PHGDH 的 DNA 結合亞結構域。進一步實驗證實，NCT-503 確實能抑制 PHGDH 的基因調控功能，而非其酶活性。

在兩種阿爾茨海默病小鼠模型中，NCT-503 治療顯著減緩了疾病進展。行為學測試顯示，用藥小鼠的記憶力與焦慮樣行為均得到明顯改善，這些指標的選擇基于阿爾茨海默病患者普遍存在的認知功能力下降和焦慮癥狀。

雙重敲減IKKα和HMGB1可緩解PHGDH誘導的阿爾茨海默病病理改變

研究局限性及未來方向

研究人員也承認本研究的局限性。其中之一是，目前尚無完美模擬自發(fā)性阿爾茨海默病的動物模型。他們僅能在現有突變基因小鼠模型中測試 NCT-503 的療效，而這些模型攜帶已知致病基因突變。

盡管如此，鐘聲教授對結果仍持樂觀態(tài)度："我們已發(fā)現一種具有明確療效的治療候選藥物，其具備進一步開發(fā)為臨床試驗的潛力，"他表示，"未來可能涌現全新類別的小分子化合物，為藥物開發(fā)提供新機遇。"

他補充道，小分子藥物的一大優(yōu)勢在于可以口服給藥，這與當前需通過輸液給藥的療法形成鮮明對比。

研究團隊下一步計劃對該化合物進行結構優(yōu)化，并推進其通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的新藥臨床研究申請前（IND-enabling）研究，為最終的臨床轉化鋪平道路。

創(chuàng)立于1960年的加州大學圣地亞哥分校

參考文獻

Source：University of California San Diego

AI helps unravel a cause of Alzheimer's disease and identify a therapeutic candidate

Reference：

Junchen Chen et al, Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer's disease, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045

       原文標題 : 人工智能助力解析阿爾茨海默病致病機制并發(fā)現潛在治療靶點