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引言：臨床終點(diǎn)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”正在松動(dòng)

目前，已有多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的臨床終點(diǎn)被用于尋求監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，包括總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀響應(yīng)率（ORR）。與五年生存期、一年生存期、完全緩解期（CR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）一起，這些都屬于傳統(tǒng)上用于腫瘤臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)，并且被認(rèn)為具有確定的價(jià)值。

基于OS獲益批準(zhǔn)的產(chǎn)品包括用于結(jié)直腸癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab�；�于PFS獲益批準(zhǔn)的治療方法包括治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的ramucirumab和治療胃腸道間質(zhì)瘤的ripretinib；基于ORR批準(zhǔn)的包括sacituzumab治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和selpercatinib治療非小細(xì)胞肺癌。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，新藥物在縮小腫瘤大小和延緩腫瘤生長方面取得了顯著進(jìn)步，這使得它們傾向使用更多演化的替代終點(diǎn)，以支持傳統(tǒng)的和加速的腫瘤藥物批準(zhǔn)。對2016年至2020年間結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌臨床試驗(yàn)的傳統(tǒng)終點(diǎn)和替代終點(diǎn)的分析表明，最常見的替代主要終點(diǎn)是病理完全應(yīng)答（pCR）、復(fù)發(fā)率（RR）、無病生存期（DFS），實(shí)體瘤的無事件生存期（EFS）和疾病控制率（DCR），多發(fā)性骨髓瘤的微小殘留病灶（MRD）。兩個(gè)最廣泛使用的替代終點(diǎn)，DCR和RR，多用于轉(zhuǎn)移性疾病的一二線治療，而pCR和DFS是輔助/新輔助研究中最常用的主要終點(diǎn)。

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一、腫瘤學(xué)替代終點(diǎn)的趨勢

在監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的最常用終點(diǎn)中，那些包含生存期的終點(diǎn)是證明臨床益處的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，生存期分析需要大量的樣本，并且可能需要數(shù)年的長期隨訪來測量中位總生存期，有效的進(jìn)展后治療也可能會(huì)混淆或降低生存期。這種局限性是在腫瘤領(lǐng)域臨床上使用替代終點(diǎn)的主要?jiǎng)訖C(jī)�；�于流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理學(xué)或其他科學(xué)證據(jù)，替代終點(diǎn)有望預(yù)測臨床益處。此外，替代終點(diǎn)的使用已廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。1992年至2019年間，美國FDA為132種基于替代終點(diǎn)的藥物頒發(fā)了194種獨(dú)特的腫瘤藥物授權(quán)。

使用替代終點(diǎn)的類似趨勢也出現(xiàn)在歐盟市場授權(quán)機(jī)構(gòu)（MAAs）中。臨床試驗(yàn)中最常報(bào)告的（主要或次要）終點(diǎn)是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在所有應(yīng)用中，OS、PFS和ORR分別構(gòu)成MAA的主要終點(diǎn)的34%、49%和22%和次要終點(diǎn)的60%、44%和66%。值得注意的是，OS累計(jì)作為所有腫瘤適應(yīng)癥的主要終點(diǎn)顯著下降（平均下降近13%），同時(shí)OS作為次要終點(diǎn)的比率增加，這對于血液學(xué)適應(yīng)癥尤其明顯。

然而，盡管不斷發(fā)展的臨床終點(diǎn)已被用于監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，但支付方之間仍然存在相互矛盾的意見。Apalutamide獲得了基于替代終點(diǎn)的批準(zhǔn)，但HTA的評估表明，支付方對此類替代終點(diǎn)的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR數(shù)據(jù)作為主要終點(diǎn)，而OS和EFS數(shù)據(jù)不成熟（臨床試驗(yàn)中未達(dá)到有效期）時(shí)，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）一致決定推遲FDA對這些適應(yīng)癥中pembrolizumab的批準(zhǔn)。

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二、腫瘤學(xué)替代終點(diǎn)的評價(jià)在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)中確定了25個(gè)正在演變的終點(diǎn)，作為II期和III期的主要終點(diǎn)。病理完全緩解率、復(fù)發(fā)率、無病生存期、無事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年臨床試驗(yàn)中最常見的主要替代終點(diǎn)。微小殘留病灶是多發(fā)性骨髓瘤最常見的演變主要終點(diǎn)。

此外，在51個(gè)腫瘤適應(yīng)癥的II期和III期試驗(yàn)中，33個(gè)替代終點(diǎn)被確定為次要終點(diǎn)。疾病控制率、響應(yīng)時(shí)間、無病生存期、復(fù)發(fā)率和病理完全響應(yīng)是2016年至2020年臨床試驗(yàn)中最常見的次要終點(diǎn)。微小殘留病灶也是多發(fā)性骨髓瘤最常見的次要終點(diǎn)。

在2016年至2020年期間，有17個(gè)替代終點(diǎn)在超過5%的特定適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中被選為主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)。疾病控制率和復(fù)發(fā)率被分別用于25個(gè)和23個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

其中前9個(gè)替代終點(diǎn)，2016年至2020年臨床試驗(yàn)中的年發(fā)生率如下圖。相比于2016年，最小殘留病（555%）、無病生存期（78%）、病理完全應(yīng)答率（53%）和疾病控制率（43%）在2020年臨床試驗(yàn)中的年使用量增加最多。

病理完全響應(yīng)和無病生存期是輔助/新輔助治療中最常用的替代終點(diǎn)，作為主要和次要終點(diǎn)。

在晚期癌癥的臨床試驗(yàn)中，疾病控制率、復(fù)發(fā)率和響應(yīng)時(shí)間是最常用的主要和次要終點(diǎn)。

DFS被認(rèn)為是輔助/新輔助治療中預(yù)后良好（總生存期>18個(gè)月）以及生存數(shù)據(jù)不成熟時(shí)的合適療效替代終點(diǎn)。pCR是另一個(gè)演化中的終點(diǎn)，適用于術(shù)前輔助/新輔助治療或化療，而對于具有轉(zhuǎn)移指征和良好預(yù)后的治療，DCR可能是PFS和不成熟OS數(shù)據(jù)的合適支持替代終點(diǎn)。

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三、替代終點(diǎn)“速度VS確定性”之辯替代終點(diǎn)是腫瘤免疫時(shí)代的一把“雙刃劍”。它加速了救命藥的誕生，但也需警惕“虛假希望”的風(fēng)險(xiǎn)。

1. 速度優(yōu)勢的局限性與風(fēng)險(xiǎn)

替代終點(diǎn)（如PFS、ORR）雖可縮短藥物研發(fā)周期（平均節(jié)省約11個(gè)月），但約86%的藥物上市后未能證實(shí)明顯延長生存期（OS），導(dǎo)致審批速度的提升以犧牲臨床確定性為代價(jià)。 研究表明，平均而言，患者更傾向于等待更長時(shí)間（16-22個(gè)月）以獲取高確定性證據(jù)，而非接受基于替代終點(diǎn)的快速批準(zhǔn)。這與當(dāng)前監(jiān)管（如FDA）優(yōu)先速度和市場準(zhǔn)入的策略存在沖突。

2. 回歸OS導(dǎo)向的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

若監(jiān)管機(jī)構(gòu)優(yōu)先患者核心結(jié)局（如OS），需轉(zhuǎn)向高風(fēng)險(xiǎn)、晚期患者群體的隨機(jī)試驗(yàn)（預(yù)后差→事件率高→OS數(shù)據(jù)更快生成），同時(shí)減少在早期低風(fēng)險(xiǎn)人群中測試新療法。通過對重癥患者進(jìn)行初步試驗(yàn)（更快獲取高質(zhì)量證據(jù)），后續(xù)擴(kuò)展至更廣泛人群，可能同時(shí)兼顧速度與確定性。

3. 替代終點(diǎn)的未來角色調(diào)整

替代終點(diǎn)可能繼續(xù)用于預(yù)后極差、亟需快速治療的晚期患者（如多發(fā)性骨髓瘤高危亞群或晚期肺癌），但不適用于預(yù)后較好的早期疾病。替代終點(diǎn)需持續(xù)驗(yàn)證其與OS的關(guān)聯(lián)性，并結(jié)合現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)彌補(bǔ)不確定性。此外，微小殘留病灶（MRD）、病理完全緩解率（pCR）等可能成為特定適應(yīng)癥（如血液腫瘤或輔助治療）的補(bǔ)充性終點(diǎn)。

替代終點(diǎn)的未來將取決于多維度平衡——短期利益（快速藥物可及性）與長期風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)不確定性）、藥企創(chuàng)新動(dòng)力與公共健康責(zé)任、患者個(gè)體偏好與群體受益。若監(jiān)管收緊替代終點(diǎn)，藥企可能精簡管線，聚焦真正突破性療法，淘汰邊際效益藥物，從而減少總批準(zhǔn)數(shù)但提升質(zhì)量。此外，支付方對替代終點(diǎn)的質(zhì)疑可能導(dǎo)致加速審批藥物難以通過成本效益評估，倒逼藥企優(yōu)化臨床設(shè)計(jì)。

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結(jié)語：回歸醫(yī)療本質(zhì)的終極拷問

當(dāng)可靠的驗(yàn)證研究表明特定替代終點(diǎn)的變化可以預(yù)測生存結(jié)果的變化時(shí)，這個(gè)替代終點(diǎn)是最有用的。隨著這些替代終點(diǎn)的不斷發(fā)展，正確的設(shè)計(jì)和應(yīng)用對于未來藥物的獲批將是非常重要的。

在腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)中，這些不斷發(fā)展的替代終點(diǎn)應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測，進(jìn)一步的試驗(yàn)和研究需要顯示替代終點(diǎn)和長期生存期之間的明確聯(lián)系，以便使各方都能接受。業(yè)界、監(jiān)管者和支付方都需要繼續(xù)思考如何在正確的時(shí)間為正確的患者提供最佳的服務(wù)，從新的角度看待這些替代終點(diǎn)可以讓所有利益相關(guān)者有效地評估藥物的益處，同時(shí)確保治療能夠迅速地提供給需要的患者。

參考資料：

1.Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA2. Surrogate end points in oncology: the speed-uncertainty trade-off from the patients' perspective. Nat Rev Clin Oncol.2025 Mar 24

       原文標(biāo)題 : 腫瘤治療中的替代終點(diǎn)：加速藥物研發(fā)的雙刃劍