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引言：傳統(tǒng)療法的局限與創(chuàng)新突破

在癌癥治療中，免疫療法通過激活人體自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，已展現(xiàn)出革命性潛力。然而，以抗PD-1/PD-L1為代表的“適應(yīng)性免疫療法”仍有兩大困境：部分患者無響應(yīng)（如冷腫瘤患者），以及因過度激活免疫引發(fā)的嚴(yán)重副作用。

近年來，科學(xué)家逐漸意識到，先天性免疫系統(tǒng)（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）作為抗腫瘤的“第一道防線”，可能是打破僵局的關(guān)鍵。而最新發(fā)表在《Nature Cancer》的研究中，MD安德森癌癥中心團(tuán)隊開發(fā)的新型抗體毒素偶聯(lián)物（CD47-LLO），成功通過激活先天性免疫，重塑了腫瘤微環(huán)境，甚至能協(xié)同現(xiàn)有療法。這項成果為未來的癌癥治療帶來了全新可能。

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一、什么是新型抗體毒素偶聯(lián)物（ATC）？突破在哪？

抗體毒素偶聯(lián)物（Antibody-Toxin Conjugate, ATC）并非全新概念，傳統(tǒng)ATC通過靶向腫瘤表面的特異性抗原，直接“投毒”殺死癌細(xì)胞，但這類藥物常因脫靶毒性受限。 

此次研發(fā)的CD47-LLO則完全不同——它的目標(biāo)不是癌細(xì)胞，而是先天性免疫細(xì)胞。其設(shè)計包含兩大核心模塊：

抗CD47抗體：阻斷癌細(xì)胞的“別吃我”信號（CD47-SIRPα通路），解除巨噬細(xì)胞吞噬抑制；

細(xì)菌毒素LLO：源自李斯特菌的孔道形成毒素，僅在吞噬小體內(nèi)被激活，通過穿孔破壞吞噬小體膜，將腫瘤抗原和DNA釋放至胞質(zhì)。

在三陰性乳腺癌、黑色素瘤模型中，CD47-LLO單藥治療顯著縮小原發(fā)灶，減少肺、肝轉(zhuǎn)移（生存率提升2倍以上）；局部注射后，未直接治療的遠(yuǎn)端腫瘤（如對側(cè)乳腺）也出現(xiàn)T細(xì)胞浸潤和生長抑制；與PD-1抗體聯(lián)用后小鼠4T1Br4轉(zhuǎn)移模型的完全緩解率提升至67%（單藥僅28%）。 

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二. 為何“喚醒先天免疫”是未來治療核心？

免疫療法的成敗，常取決于腫瘤微環(huán)境中的抗原提呈效率。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，適應(yīng)性免疫中的T細(xì)胞是抗癌主力，但這一過程高度依賴先天性免疫細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）對腫瘤抗原的加工與提遞。然而，癌細(xì)胞通過以下機(jī)制逃逸免疫監(jiān)視：

CD47高表達(dá)：傳遞“別吃我”信號，抑制巨噬細(xì)胞吞噬；

吞噬小體囚禁：吞噬的腫瘤抗原無法進(jìn)入胞質(zhì)，無法通過MHC-I類途徑激活CD8+T細(xì)胞（交叉提呈失�。�；

免疫抑制的TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）常極化為免疫抑制表型（M2型）。

CD47-LLO的突破在于同時解決三大障礙：抗CD47抗體阻斷CD47-SIRPα信號，將“別吃我”轉(zhuǎn)為“吃我吧”指令； LLO破壞吞噬小體膜，釋放腫瘤DNA至胞質(zhì)，激活cGAS-STING通路（提升干擾素與炎性因子），并增強(qiáng)抗原交叉提遞； 重塑巨噬細(xì)胞表型，TAM從免疫抑制型（CD206）轉(zhuǎn)為促炎型（CD86），更高效招募T細(xì)胞。

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三. CD47-LLO的核心機(jī)制

通過小鼠模型和單細(xì)胞測序，研究者揭示了CD47-LLO的作用全景圖：

Step 1｜靶向遞送，精準(zhǔn)引爆

CD47抗體攜帶LLO精準(zhǔn)結(jié)合癌細(xì)胞→抗原呈遞細(xì)胞（APC）吞噬被標(biāo)記的癌細(xì)胞→在吞噬小體酸性環(huán)境中，LLO質(zhì)子化后寡聚成孔。 電鏡結(jié)果顯示：CD47-LLO處理后，吞噬小體中釋放的金納米顆粒（模擬腫瘤抗原）游離至胞質(zhì)；

Step 2｜抗原“越獄”，激活警報

LLO穿孔使腫瘤DNA釋放至胞質(zhì)→激活cGAS-STING通路→觸發(fā)Ⅰ型干擾素風(fēng)暴→招募更多APC和T細(xì)胞。 單細(xì)胞測序表明：治療組腫瘤中促炎巨噬細(xì)胞（CXCL10/ISG15）比例提升3倍；

Step 3｜T細(xì)胞“擴(kuò)軍備戰(zhàn)”

抗原交叉提遞激活腫瘤特異性CD8T細(xì)胞→PD-1抗體解除T細(xì)胞耗竭→形成長期免疫記憶。（研究顯示即使在腫瘤清除后，小鼠仍能抵抗二次攻擊）雙腫瘤模型證實：僅治療一側(cè)腫瘤，對側(cè)病灶內(nèi)OVA特異性T細(xì)胞擴(kuò)增37%。

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四.CD47-LLO聯(lián)合抗PD-1治療

在轉(zhuǎn)移性乳腺癌模型中，CD47-LLO與抗PD-1聯(lián)用也表現(xiàn)出顯著協(xié)同效應(yīng)。CD47-LLO提供關(guān)鍵抗原信號（“點火鑰匙”）；PD-1抗體解除T細(xì)胞功能抑制（“解除剎車”）。此外，CD47-LLO誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)上調(diào)（腫瘤適應(yīng)性抵抗），而聯(lián)用PD-1抗體可反制這一機(jī)制；治療后TAM中PD-L1比例下降，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。

聯(lián)用組中位生存期延長至56天（單藥組31天）；肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少82%，且完全緩解小鼠無復(fù)發(fā)跡象。

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五.結(jié)語：改寫癌癥免疫治療的“游戲規(guī)則”

從“直接殺傷癌細(xì)胞”到“武裝免疫細(xì)胞”，CD47-LLO代表了一種治療范式的轉(zhuǎn)變。其核心價值在于：雙功能協(xié)同：既打破免疫抑制信號，又激活先天性免疫“警報系統(tǒng)”；系統(tǒng)性應(yīng)答：通過釋放腫瘤抗原和DNA，“教育”免疫系統(tǒng)識別全身性病灶。盡管仍需跨越從動物到臨床的鴻溝，這一策略已為實體瘤治療開辟了新維度。未來，隨著更多先天免疫靶點的挖掘，我們或許將見證癌癥從“絕癥”邁向“慢性病”的最終轉(zhuǎn)折。

參考資料：

1.An antibody-toxin conjugate enhances innate immune cell responses in tumors. Nat Cancer.2025 Mar 4.

2. An antibody-toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy. Nat Cancer.2025 Feb 25

       原文標(biāo)題 : 抗癌新星：一種新型抗體毒素偶聯(lián)物