圍剿藥王，條條大路通羅馬。

3月9日，同源康醫(yī)藥發(fā)布公告表示：第三代EGFR TKI TY-9591，在關(guān)鍵2期臨床中，頭對(duì)頭對(duì)比奧希替尼成功。

結(jié)果顯示，一線治療EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC中，iORR達(dá)到預(yù)期目的，TY-9591對(duì)比奧希替尼顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的明顯改善。

同源康醫(yī)藥表示喜大普奔，將在近期遞交TY-9591上市申請(qǐng)。

TY-9591引起市場(chǎng)關(guān)注的另一個(gè)焦點(diǎn)在于，其是一款氘代藥物，也就是用科學(xué)方法“山寨”的奧希替尼。

嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)，TY-9591是否能夠徹底戰(zhàn)勝奧希替尼還有待商榷。畢竟，這只是一個(gè)2期臨床，并且終點(diǎn)也只是含金量相對(duì)較低的iORR，而不是更嚴(yán)格的PFS或者金標(biāo)準(zhǔn)OS。

但是，由TY-9591的熱議，也引發(fā)出另一個(gè)層次的探討：氘代藥物，會(huì)不會(huì)是超越藥王的捷徑？

/ 01 / 超越藥王的捷徑

在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，氘代藥物并不是新鮮事。

所謂氘代藥物，指的是藥物分子中，含有氘原子的藥物。這些藥物原本并不含有氘原子，而是氫原子。只不過(guò)，在后期的結(jié)構(gòu)改造中，部分氫原子被氘原子替代。

氘是氫元素的同位素，相當(dāng)于孿生兄弟。同位素之間的原子序數(shù)相同，在元素周期表上也是占有同一位置。大多數(shù)情況下，同位素的化學(xué)性質(zhì)幾乎完全相同。這為“氘代氫”奠定了理論基礎(chǔ)。

但不同之處在于，氘含有額外的中子。因此，氘-碳化學(xué)鍵，比氫-碳化學(xué)鍵更穩(wěn)定。前者的穩(wěn)定性，通常是后者的6至9倍。

化學(xué)鍵更穩(wěn)定在藥物開(kāi)發(fā)中是很大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗幬锎�謝，通常涉及化學(xué)鍵的斷裂。利用氘代氫，自然成為了提高某些藥物代謝穩(wěn)定性、改善藥動(dòng)學(xué)特性的備選策略。

再加上，氘是自然界中存在的一種穩(wěn)定同位素。每個(gè)人體內(nèi)，都存在“氘”。一個(gè)成年人的身體中，含量大約是兩克氘。無(wú)放射性、安全可靠的特性，更是為其“移花接木”掃除了障礙。

實(shí)際上，早在1960年間，在藥物分子上某特定代謝部位用氘取代氫會(huì)影響其代謝的現(xiàn)象，便已被科學(xué)家所認(rèn)識(shí)。

在實(shí)際應(yīng)用中，“氘代氫”是創(chuàng)新的一種方式，也是規(guī)避專利的捷徑。

思路是，在已獲得臨床醫(yī)學(xué)驗(yàn)證的藥物分子中，用氘原子代替氫原子，也算是一種創(chuàng)新。如果成功的話，就可以順利站在前人的肩膀上采摘果實(shí)。

同源康的TY-9591，就是這樣一種藥物。其通過(guò)用氘取代奧希替尼中的某些氫原子進(jìn)行改良，以減少或減緩?qiáng)W希替尼的分解。

根據(jù)同源康所說(shuō)，這種改良能夠保留奧希替尼的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)改變奧希替尼的代謝方式，可減少代謝物 TY-9591-D1（AZ5104）的形成。

臨床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）對(duì)表達(dá)EGFR但未發(fā)生突變的正常細(xì)胞具有更高的親和力，因此它是導(dǎo)致TY-9591和奧希替尼出現(xiàn)不良事件的主要原因。

通過(guò)減少TY-9591-D1的產(chǎn)生，TY-9591預(yù)計(jì)將比奧希替尼更安全，并且能夠以更高的劑量給藥，進(jìn)而提高抗腫瘤療效以及血腦屏障的通過(guò)率。

看起來(lái)，通過(guò)改造之后，TY-9591有了超越前輩的理論基礎(chǔ)。

/ 02 / 革命還未成功

在同源康醫(yī)藥的最新公告中，TY-9591可謂大獲全勝。

首先，主要研究終點(diǎn)顱內(nèi)客觀緩解率達(dá)到預(yù)期，TY-9591對(duì)比奧希替尼顯示出，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義和臨床意義的明顯改善。

其次，各個(gè)亞組也是結(jié)果喜人。在EGFR突變（19號(hào)外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉(zhuǎn)移病人中，根據(jù)iORR數(shù)據(jù)，TY-9591組均顯著優(yōu)于奧希替尼組。各個(gè)亞組（包括顱內(nèi)病灶個(gè)數(shù)和ECOG評(píng)分等）療效分析，TY-9591組均顯示強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果。

不過(guò)，同源康醫(yī)藥并未公布詳細(xì)數(shù)據(jù)，其表示將于近期在國(guó)際或國(guó)內(nèi)臨床學(xué)術(shù)會(huì)議上公布。不過(guò)怎么說(shuō)，這也讓外界看到了很好的苗頭。

也正因此，同源康醫(yī)藥早盤(pán)一度漲超40%。不過(guò)，隨后同源康醫(yī)藥股價(jià)持續(xù)回落，最終收漲至16.18%。其最新市值131億港幣，與擊敗奧希替尼的身份看起來(lái)并不符合。

畢竟，奧希替尼2024年全年銷售額達(dá)65.8億美元，仍處于高速增長(zhǎng)之中（同比增長(zhǎng)16%）。如果能夠擊敗奧希替尼這樣的藥王，顯然同源康醫(yī)藥當(dāng)然這樣的市值，是不足以匹配其真是身價(jià)的。

當(dāng)然，這也可以理解，市場(chǎng)對(duì)同源康醫(yī)藥仍有顧慮。正如上文所說(shuō)，其一，這只是2期臨床，未來(lái)還需要開(kāi)展更大規(guī)模的3期臨床，患者規(guī)模擴(kuò)大后結(jié)果是否可持續(xù)，還是個(gè)未知數(shù)。

其二，目前只是在緩解率方面勝出。如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(zhǎng)患者生存期（OS）必然是核心目標(biāo)。

由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長(zhǎng)。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。比如說(shuō)無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、無(wú)病生存期等等。同源康醫(yī)藥也是在替代終點(diǎn)，iORR層面勝出。

但是，替代終點(diǎn)與金標(biāo)準(zhǔn)總生存期之間是難以畫(huà)上等號(hào)的，在腫瘤藥物領(lǐng)域響應(yīng)率勝出，PFS甚至OS翻車的例子并不少見(jiàn)。所以，TY-9591還需要更進(jìn)一步。

目前，TY-9591的3期臨床還在患者入組中，關(guān)注的也是含金量更高的PFS指標(biāo)。能否真正PK掉奧希替尼，也需要時(shí)間才能給出答案。

/ 03 / 薛定諤的Better

氘代氫說(shuō)起來(lái)容易，然而，真要開(kāi)發(fā)出me better藥物卻極不易。

盡管理論上氘原子比氫原子優(yōu)勢(shì)明顯，但并不代表氘代藥物一定能成為me better。進(jìn)行氘代后，有可能會(huì)發(fā)生代謝途徑的轉(zhuǎn)移，即通過(guò)全新的代謝途徑進(jìn)行代謝，從而導(dǎo)致不能產(chǎn)生期望的氘代效應(yīng)，反而會(huì)帶來(lái)潛在的毒副作用，得不償失。

對(duì)于未能證明更優(yōu)秀的藥物來(lái)說(shuō)，處境將會(huì)相對(duì)尷尬。

由于氘代藥物與非氘代藥物分子作用機(jī)制一致，除非開(kāi)展新適應(yīng)癥臨床開(kāi)發(fā)，否則很難在藥王已經(jīng)確立領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域勝出。

即便依靠低價(jià)取勝，紅利期也非常有限。

由于工藝復(fù)雜及原料藥成本高等因素，氘代藥物的成本要顯著高于非氘代藥物。換句話說(shuō)，原研藥專利到期后，氘代藥物在與仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)中，會(huì)處于劣勢(shì)地位。

本質(zhì)上，大部分氘代藥物的紅利期，只存在于原研藥專利到期、后續(xù)新機(jī)制藥物上市之前，依靠低價(jià)策略爭(zhēng)奪原研藥的份額。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，氘代氫是不是一個(gè)超越藥王的捷徑，還有待商榷。

一個(gè)反面例子是，澤璟制藥研發(fā)的創(chuàng)新藥多納非尼（氘代索拉非尼）獲批的同時(shí)，索拉非尼的仿制藥就已密集登場(chǎng)，甚至肝癌治療也早已經(jīng)改朝換代，索拉非尼被替代，處境相對(duì)尷尬，一直被市場(chǎng)所詬病。

這也提醒著我們，即便是氘代藥物，最保守的方式，可能還是從底層創(chuàng)新產(chǎn)品做起。

       原文標(biāo)題 : 奧希替尼被“氘”了一刀？