關(guān)于大腦前線細(xì)胞表面“糖盔甲”（糖萼）的新發(fā)現(xiàn)可能揭示認(rèn)知能力下降與阿爾茨海默病等疾病的發(fā)病機(jī)制，并為治療開(kāi)辟全新路徑。

斯坦福大學(xué)

2月26日

大腦衰老拼圖中最關(guān)鍵的碎片，其實(shí)一直藏在我們的眼皮底下？當(dāng)神經(jīng)科學(xué)長(zhǎng)期聚焦于蛋白質(zhì)與 DNA 時(shí)，斯坦福大學(xué)（Stanford University）研究團(tuán)隊(duì)卻將目光轉(zhuǎn)向糖類，特別是那些如鎖子甲般覆蓋所有細(xì)胞的復(fù)雜糖鏈。

斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，大腦前線細(xì)胞表面這層"糖盔甲"的變化，可能是理解認(rèn)知能力下降與阿爾茨海默病等疾病的關(guān)鍵。

"這如同登陸新行星，"諾貝爾獎(jiǎng)得主、化學(xué)系教授兼薩拉凡化學(xué)-人類健康研究中心（Sarafan ChEM-H）貝克家族主任 Carolyn Bertozzi 教授表示。她在細(xì)胞表面糖鏈及其生物學(xué)功能方面的研究為這項(xiàng)跨學(xué)科工作奠定了基礎(chǔ)。"我們首次走出艙外，試圖理解這個(gè)全新世界。"

該發(fā)現(xiàn)的核心人物是斯坦福大學(xué)生物交叉學(xué)科研究生研究員 Sophia Shi。她的博士研究架起了 Bertozzi 實(shí)驗(yàn)室與神經(jīng)科學(xué)家 Tony Wyss-Coray 實(shí)驗(yàn)室的橋梁。Wyss-Coray 現(xiàn)任神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)教授，Wu Tsai 神經(jīng)科學(xué)研究所 Phil and Penny Knight 腦韌性計(jì)劃主任。

在對(duì)衰老小鼠的研究中，Shi 發(fā)現(xiàn)構(gòu)成血腦屏障的細(xì)胞表面糖衣——即糖萼（Glycocalyx）——存在顯著的年齡相關(guān)變化。這道屏障通過(guò)濾除有害物質(zhì)同時(shí)允許必需營(yíng)養(yǎng)物進(jìn)入來(lái)保護(hù)大腦。

"糖萼如同森林，" Shi 解釋道，"在年輕健康的大腦中，這片森林郁郁蔥蔥、生機(jī)盎然。但在衰老大腦中，它變得稀疏、斑駁、退化。"

研究發(fā)現(xiàn)，糖萼的年齡相關(guān)變化會(huì)削弱血腦屏障。隨著屏障隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)滲漏，有害分子可能滲透入腦，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)、認(rèn)知能力下降及神經(jīng)退行性疾病。

"這項(xiàng)工作為探索衰老大腦如何喪失韌性奠定了新領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，" D.H. Chen 神經(jīng)病學(xué)講席教授（二級(jí)） Wyss-Coray 表示。

該研究在線發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上，由 Bertozzi 與 Wyss-Coray 共同指導(dǎo)，Shi 為第一作者。

研究于2025年2月26日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：50.5）雜志上

血腦屏障的衰退與韌性

盡管 Wyss-Coray 實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期研究衰老如何影響血腦屏障，但 Shi 的項(xiàng)目首次揭示了年齡對(duì)其糖質(zhì)盔甲——糖萼（Glycocalyx）的作用。

研究結(jié)果令人震驚：老年小鼠中，糖萼關(guān)鍵組分——刷狀糖蛋白黏蛋白（Mucins）顯著減少。這種糖萼變薄現(xiàn)象與血腦屏障通透性增加及神經(jīng)炎癥加劇相關(guān)。

腦內(nèi)皮糖萼在衰老過(guò)程中呈現(xiàn)顯著功能失調(diào)

當(dāng)團(tuán)隊(duì)向老年小鼠補(bǔ)充關(guān)鍵黏蛋白以重建"年輕態(tài)"糖萼時(shí)，血腦屏障完整性改善，神經(jīng)炎癥減輕，認(rèn)知功能獲得可測(cè)量的提升。

"糖鏈調(diào)控對(duì)大腦具有雙重效應(yīng)——衰老時(shí)糖萼丟失帶來(lái)負(fù)面影響，而修復(fù)糖萼則產(chǎn)生積極效果，" Shi 指出，"這為治療腦衰老及相關(guān)疾病開(kāi)辟了全新路徑。"

Bertozzi 強(qiáng)調(diào)該發(fā)現(xiàn)的重要性："生物學(xué)研究的關(guān)鍵在于找準(zhǔn)方向。糖萼的巨幅結(jié)構(gòu)變化一直藏于眼前，只因前人未曾關(guān)注或缺乏研究工具。"

Carolyn Bertozzi 和 Tony Wyss-Coray 教授

糖萼的主動(dòng)調(diào)控角色

Shi 的研究引發(fā)新思考：傳統(tǒng)認(rèn)為糖萼僅是阻止有害物質(zhì)入胞的被動(dòng)屏障，但其糖鏈可能在大腦衰老中發(fā)揮主動(dòng)調(diào)控作用。

Bertozzi 解釋道："科學(xué)家常通過(guò)核酸與蛋白質(zhì)理解生物過(guò)程的精密調(diào)控，卻可能忽視了糖分子的作用。糖組（Glycome）為生物系統(tǒng)提供了實(shí)現(xiàn)極致調(diào)控的復(fù)雜性。"

這一特征在大腦中尤為顯著——許多糖分子呈現(xiàn)獨(dú)特表達(dá)模式。然而迄今為止，它們?cè)谀X衰老與疾病中的作用仍屬未知領(lǐng)域。

Sophia Shi 博士，本研究的主要作者，斯坦福大學(xué)生物科學(xué)交叉學(xué)科（Bio-X）研究生研究員，化學(xué)系博士研究生

Shi 兼具化學(xué)與生物學(xué)背景，解決了單一實(shí)驗(yàn)室無(wú)法攻克的難題。該研究還整合了斯坦福 ChEM-H 神經(jīng)科學(xué)研究中心的兩大交叉機(jī)構(gòu)：薩拉凡 ChEM-H 與 Wu Tsai 神經(jīng)科學(xué)研究所腦韌性計(jì)劃。

在年輕小鼠中（左圖），腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面覆蓋著致密的糖萼層（透射電鏡圖像中顯示為黑色）。而在老年小鼠（右圖）中，該糖萼層變得稀疏且薄弱。通過(guò)重建"年輕態(tài)"糖萼，研究者成功改善了老年小鼠的認(rèn)知功能

大腦糖盾與疾病

關(guān)于糖萼仍存諸多疑問(wèn)：衰老導(dǎo)致其衰退的驅(qū)動(dòng)力為何？人類是否發(fā)生類似改變？Bertozzi 指出："人腦研究困難重重，但確認(rèn)人類是否存在相同機(jī)制對(duì)療法轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。"

本研究還為應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供了新的機(jī)遇，這也是 Shi 特別感興趣的一個(gè)領(lǐng)域。通過(guò)確定糖萼變化背后的分子通路，研究團(tuán)隊(duì)希望發(fā)現(xiàn)能夠減緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。

Shi 即將在哈佛大學(xué)的羅蘭研究所（Rowland Institute at Harvard）建立自己的實(shí)驗(yàn)室，她計(jì)劃擴(kuò)展這項(xiàng)研究，以更深入地了解聚糖在神經(jīng)退行性疾病中的作用，并探索其在新療法開(kāi)發(fā)中的潛力。

腦內(nèi)皮糖萼層的異質(zhì)性

除了衰老和神經(jīng)退行性疾病，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于藥物有效送達(dá)大腦也具有重要意義。血腦屏障極難穿透，這使得許多神經(jīng)性疾病的治療頗具挑戰(zhàn)性。通過(guò)了解糖萼的作用，科學(xué)家可能會(huì)發(fā)現(xiàn)將藥物送入大腦的更佳方法，為多發(fā)性硬化癥到腦癌等一系列疾病的治療帶來(lái)希望。

目前，這項(xiàng)工作標(biāo)志著踏入一個(gè)新領(lǐng)域的第一步。正如 Shi 所言：“我很興奮能夠揭開(kāi)大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病中糖萼的秘密，并發(fā)現(xiàn)我們?nèi)绾卫�用其潛力�?lái)改善大腦健康。”

創(chuàng)立于1891年的斯坦福大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Stanford University

Changes in brain's 'sugar shield' could be key to understanding effects of aging

Reference：

Shi, S.M., Suh, R.J., Shon, D.J. et al. Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9

免責(zé)聲明

本公眾號(hào)上的醫(yī)療信息僅作為信息資源提供與分享，不能用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應(yīng)替代專業(yè)診斷或治療。在做出任何醫(yī)療決定或有關(guān)特定醫(yī)療狀況的指導(dǎo)之前，請(qǐng)咨詢你的醫(yī)生。

       原文標(biāo)題 : 大腦'糖盾'的變化或是理解衰老影響的關(guān)鍵