-01-前言

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞用來協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的細(xì)胞間通訊因子。大多數(shù)細(xì)胞因子以自分泌或旁分泌的方式起作用，單一細(xì)胞因子可以根據(jù)存在的細(xì)胞類型和表達(dá)同源受體發(fā)揮多效性作用。它們既能激活抗腫瘤免疫（如IFN-γ、IL-12），也能被腫瘤“劫持”以促進(jìn)免疫逃逸（如TGF-β、IL-10）。因此，細(xì)胞因子可以顯著影響腫瘤中存在的許多細(xì)胞類型，并影響癌癥的結(jié)果。

使用細(xì)胞因子阻斷或使用細(xì)胞因子本身作為癌癥治療手段具有巨大的吸引力。近年來，靶向細(xì)胞因子的療法在實(shí)體瘤和血液腫瘤中展現(xiàn)巨大潛力，IFNα和IL-2是最早獲批的細(xì)胞因子藥物。目前研究主要集中在工程化改造（如IL-2突變體、抗體-細(xì)胞因子融合蛋白）以提高療效并減少毒性。本文系統(tǒng)梳理細(xì)胞因子在癌癥中的核心作用，為理解其治療潛力提供全面視角。

-02-細(xì)胞因子信號通路

細(xì)胞因子通過特定受體激活下游信號通路，驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)和細(xì)胞行為：

JAK-STAT通路   

JAK-STAT通路是IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子的核心傳導(dǎo)機(jī)制，IL-2、IFN-γ等結(jié)合受體后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白入核調(diào)控靶基因（如促炎因子、抗凋亡蛋白）。

TGF-β通路  

TGF-β通過Smad蛋白抑制早期腫瘤生長，但在晚期促進(jìn)EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）和免疫抑制（上調(diào)PD-L1、募集Treg）。

TNF和IL-1家族通路  

TNF信號通過激活NF-κB，一方面誘導(dǎo)炎癥和血管生成，另一方面在特定條件下觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，IL-1家族依賴MyD88接頭蛋白激活MAPK通路，增強(qiáng)促炎因子釋放，形成免疫抑制微環(huán)境。

信號通路的復(fù)雜性使得靶向治療需精準(zhǔn)調(diào)控，例如JAK抑制劑可阻斷IL-6的促癌作用，但可能削弱IFN-γ的抗腫瘤效果。

-03-先天免疫細(xì)胞因子

先天性炎癥細(xì)胞因子IL-1β、TNF-a和IL-6主要由髓系細(xì)胞對病原體的反應(yīng)產(chǎn)生。它們引發(fā)炎癥，其特征是血管通透性增加，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞從循環(huán)中募集。慢性炎癥會(huì)促進(jìn)腫瘤，所有三種先天性炎癥細(xì)胞因子都與小鼠和人類的腫瘤發(fā)生有關(guān)。上皮細(xì)胞表達(dá)這些細(xì)胞因子的受體，可以直接誘導(dǎo)NF-kB或STAT3信號傳導(dǎo)，從而為早期腫瘤細(xì)胞提供生長和存活信號。

IL-1β由NLRP3炎癥小體激活，促進(jìn)血管生成（VEGF上調(diào)）和轉(zhuǎn)移（MMP分泌）。IL-1β抑制劑Canakinumab在CANTOS試驗(yàn)中使肺癌發(fā)病率降低67%。IL-6通過STAT3促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞自我更新，并與CRP水平正相關(guān)，是惡病質(zhì)和化療抵抗的標(biāo)志物。IL-6阻斷有助于抑制T細(xì)胞激活下游的髓系細(xì)胞激活，并可用于減輕強(qiáng)力免疫療法（如CAR-T）的細(xì)胞因子風(fēng)暴效應(yīng)。TNF-α具有雙重性：高濃度時(shí)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但慢性低濃度環(huán)境反而激活NF-κB，促進(jìn)炎癥和細(xì)胞存活。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將TNF-a阻斷與抗PD-1和LAG-3聯(lián)合應(yīng)用于黑色素瘤，以探索TNF-a在人類抗腫瘤免疫中的作用。

-04-干擾素和IL-12

干擾素（IFN）和IL-12是抗腫瘤免疫的核心介質(zhì)。I型IFN（α/β） 通過激活樹突狀細(xì)胞（DC）和增強(qiáng)抗原呈遞，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答。IFN-γ（II型）可直接抑制腫瘤增殖，并通過上調(diào)MHC-I表達(dá)增強(qiáng)免疫識別。在癌癥中，III型IFN的研究很少。然而，有證據(jù)表明，它們也參與了一些抗腫瘤免疫反應(yīng)。過表達(dá)IFN-λ的小鼠腫瘤增加了MHC-I表達(dá)，增加了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，降低了體內(nèi)生長和轉(zhuǎn)移。IL-12是最強(qiáng)效的Th1極化因子，它能夠誘導(dǎo)自然殺傷（NK）細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-γ，并將 CD4+T細(xì)胞極化為產(chǎn)生 IFN-γ的Th1表型。但其全身毒性限制了臨床應(yīng)用；局部遞送或聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑可能提高安全性。

-05-IL-2家族

IL-2家族（IL-2、IL-15、IL-21）在T細(xì)胞發(fā)育和擴(kuò)增中起重要作用，IL-15與IL-2具有許多共同的生物學(xué)活性，包括刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和活化、誘導(dǎo)B細(xì)胞免疫球蛋白合成和支持細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞分化。IL-2是這個(gè)家族中第一個(gè)被鑒定的細(xì)胞因子，它最初是從活化的人類T細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)的，是一種介導(dǎo)T細(xì)胞增殖的可溶性因子。IL-2也是FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療的第一種細(xì)胞因子。雖然在抗原刺激下主要由CD4+和CD8+T細(xì)胞分泌，但活化的樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和NKT細(xì)胞也產(chǎn)生少量的IL-2�；�于IL-2和IL-15在體內(nèi)擴(kuò)增和激活效應(yīng)淋巴細(xì)胞的能力，它們的治療潛力正在不斷被開發(fā)。同時(shí)，在協(xié)同免疫增強(qiáng)的聯(lián)合策略中它們的作用也越來越受到關(guān)注。

-06-TGF-β

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是一種最有效和多效性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，它幾乎控制著腫瘤引起的免疫反應(yīng)的每個(gè)階段，從初級淋巴器官中的淋巴細(xì)胞發(fā)育到次級淋巴器官淋巴白細(xì)胞的啟動(dòng)，以及針對腫瘤自身的效應(yīng)器功能。TGF-β在癌癥中呈現(xiàn)階段依賴性作用。早期通過抑制細(xì)胞周期蛋白抑制腫瘤生長，晚期則通過誘導(dǎo)EMT和激活成纖維細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)移。其信號通過SMAD2/3磷酸化傳遞，并與Wnt通路交互增強(qiáng)干細(xì)胞特性。TGF-β還可抑制CD8+ T細(xì)胞功能，并與化療耐藥相關(guān)。目前，TGF-β抑制劑與PD-1抗體聯(lián)用正在臨床試驗(yàn)中，旨在逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。 聯(lián)合策略中它們的作用也越來越受到關(guān)注。

-07-TNF超級家族和死亡配體 

TNF超家族包括一大類死亡受體（如FASL、TRAIL、TWEAK），可誘導(dǎo)外源性細(xì)胞凋亡。這些受體的配體可以在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，但它們也可以通過ADAM家族蛋白酶從細(xì)胞表面脫落，并以可溶性方式作用于腫瘤細(xì)胞。研究最多的死亡受體-配體對是FAS-FASL，它參與CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性�？扇苄约�(xì)胞因子TRAIL與腫瘤細(xì)胞上的DR4或DR5結(jié)合，誘導(dǎo)caspase-8激活選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，但其耐藥性普遍存在。TWEAK通過其受體TWEAKR在大多數(shù)細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但它也可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB信號傳導(dǎo)和增殖，從而促進(jìn)血管生成。

-08-免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

IL-27、IL-10和IL-35等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子通過抑制炎癥發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IL-27是由IL27p28和EBI3組成的二聚體細(xì)胞因子，由DC和其他抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用是限制失控的T細(xì)胞激活和限制組織損傷性中性粒細(xì)胞流入；IL-10由Treg和M2巨噬細(xì)胞分泌，抑制DC成熟和Th1應(yīng)答，但也可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞記憶；IL-35由Treg分泌，直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖并促進(jìn)Treg擴(kuò)增。靶向這些因子的抗體可解除免疫抑制，但也可能引發(fā)過度炎癥。

-09-Th17細(xì)胞因子

Th17反應(yīng)通常發(fā)生在屏障部位，激活上皮層產(chǎn)生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原體進(jìn)入。中性粒細(xì)胞募集也是Th17反應(yīng)的標(biāo)志，這在抗真菌免疫中很重要。然而在癌癥中，IL-17 誘導(dǎo)的明顯炎癥以及隨后的中性粒細(xì)胞募集是有害的，會(huì)導(dǎo)致組織破壞和促腫瘤炎癥。IL-17也可以直接作用于表達(dá)KRAS的突變腫瘤細(xì)胞，直接加速腫瘤發(fā)生�？乖�呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的IL-23使CD4+T細(xì)胞極化為產(chǎn)生IL-17的表型。Th17細(xì)胞則產(chǎn)生IL-22，這是一種直接作用于上皮細(xì)胞的細(xì)胞因子。在上皮細(xì)胞衍生的癌癥中，IL-22通過STAT3發(fā)出信號，并提供與IL-6家族成員IL-6、IL-11和LIF非常相似的生長和生存信號。

-10-Th9細(xì)胞因子

Th9細(xì)胞是在TGF-β和IL-4存在下被激活的CD4+T細(xì)胞，它們產(chǎn)生IL-9、IL-24和IL-10，T細(xì)胞上的IL-9信號可有效提高存活率和效應(yīng)功能。最初發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞可促進(jìn)炎癥，Th9細(xì)胞也可通過產(chǎn)生對惡性細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒性作用的IL-24，產(chǎn)生抗腫瘤免疫作用。在前列腺癌模型中，IL-24降解MCL-1，然后釋放BAK。IL-24還可誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬，然后凋亡。在人類中，瘤內(nèi)注射經(jīng)改造產(chǎn)生IL-24的非復(fù)制腺病毒可誘導(dǎo)一些腫瘤細(xì)胞死亡、β-連環(huán)蛋白丟失和外周CD8+T細(xì)胞增加，但對治療的臨床反應(yīng)相當(dāng)有限。

-11-Th2細(xì)胞因子

Th2反應(yīng)以嗜酸性粒細(xì)胞募集和IgE產(chǎn)生為特征，可導(dǎo)致過敏性疾病，Th2與癌癥的聯(lián)系很小。目前批準(zhǔn)的所有免疫療法都以各種方式模擬Th1反應(yīng)。通常被認(rèn)為可以防御毒素和多細(xì)胞寄生蟲的Th2反應(yīng)是否有助于抗腫瘤免疫尚不清楚。某些組織比其他組織更容易產(chǎn)生Th2免疫，這可能是由于ILC2細(xì)胞的存在。在肺和乳腺中，TSLP誘導(dǎo)的分泌IL-3、IL-5和GM-CSF的CD4+T細(xì)胞可能在早期腫瘤中起作用，以防止向癌細(xì)胞分化。Th2細(xì)胞因子IL-4可直接作用于CD8+T細(xì)胞，以維持小鼠癌癥模型中的效應(yīng)器功能。在胰腺中，胰腺炎是由Th2免疫驅(qū)動(dòng)的，早期誘導(dǎo)FOXP3+Tregs可抑制促腫瘤炎癥并延遲致癌。一些研究報(bào)告了Th2細(xì)胞因子的促腫瘤作用，可能通過嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞對造血的影響。

-12-生長因子

纖維化組織可以向骨髓發(fā)出信號，以補(bǔ)充單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生。這種能力在進(jìn)化上有利于傷口愈合和先天免疫細(xì)胞的恢復(fù)，以進(jìn)行宿主防御。然而，癌癥與這些途徑相結(jié)合，慢性誘導(dǎo)骨髓中髓細(xì)胞的產(chǎn)生，將其招募到腫瘤中，并在腫瘤微環(huán)境中維持其免疫抑制和生長促進(jìn)功能。在四種集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF和IL-3）中，只有G-CSF和M-CSF是正常造血所必需的。作為巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵存活因子，巨噬細(xì)胞對M-CSF的依賴性可導(dǎo)致與癌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的共生關(guān)系，從而使巨噬細(xì)胞分泌TGF-β以接受M-CSF作為回報(bào)。通過阻斷M-CSF或其受體CSF1R的小分子抑制劑可以消耗腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子增加，粒細(xì)胞增加。另一方面，GM-CSF和IL-3是在緊急骨髓生成過程中產(chǎn)生的，并且在癌癥中顯著上調(diào)。IL-3誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，與白喉毒素偶聯(lián)的IL-3通過靶向CD123殺傷腫瘤，已獲得FDA局的批準(zhǔn)。

-13-趨化因子

趨化因子是負(fù)責(zé)免疫細(xì)胞運(yùn)輸和淋巴組織發(fā)育的細(xì)胞因子亞家族。目前，據(jù)報(bào)道有50種不同的趨化因子，每個(gè)免疫細(xì)胞亞群都有不同的趨化因子受體表達(dá)模式，這使得它們對趨化因子有不同的反應(yīng)，并根據(jù)每個(gè)環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中，它們在免疫細(xì)胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用，從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征，通常朝向促腫瘤形成狀態(tài)。

此外，趨化因子可以直接靶向腫瘤微環(huán)境中的非免疫細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此，趨化因子參與多種癌癥發(fā)展過程，如血管生成、轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞增殖、干性和侵襲性，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素，對患者預(yù)后和治療反應(yīng)有很大影響。由于它們在癌細(xì)胞和免疫浸潤細(xì)胞中重要的調(diào)節(jié)功能，使得趨化因子配體及其受體成為非常強(qiáng)大的治療靶點(diǎn)。

目前，臨床已批準(zhǔn)的靶向趨化因子的藥物包括抗CCR4抗體（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗劑（Plerixafor，AMD3100），用于血液惡性腫瘤。此外，還有更多的針對不同趨化因子受體-配體軸作為癌癥治療策略的多種努力，這些治療策略目前已表現(xiàn)出巨大的潛力，正處于臨床開發(fā)中。

-14-小結(jié)

細(xì)胞因子在癌癥中構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其雙重作用要求精準(zhǔn)干預(yù)。未來研究需結(jié)合微環(huán)境時(shí)空特性，開發(fā)特異性靶向策略（如局部遞送、工程化變體），并探索聯(lián)合療法以克服耐藥性。盡管挑戰(zhàn)重重，細(xì)胞因子仍是癌癥免疫治療的重要突破口。

參考文獻(xiàn)：

Cytokinesin cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 13;43(1):15-35.

       原文標(biāo)題 : 癌癥中的細(xì)胞因子