一項(xiàng)新研究表明，在出現(xiàn) tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)年前即可檢測出有聚集傾向的病理異常蛋白。

匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院

2月10日

最新研究顯示，在阿爾茨海默病患者腦掃描出現(xiàn) tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)年前，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院（University of Pittsburgh School of Medicine，Pitt Med）研發(fā)的生物標(biāo)志物檢測技術(shù)即可檢測出微量具有聚集傾向的 tau 蛋白及其錯(cuò)誤折疊病理性變體，這些異常蛋白廣泛分布于大腦、腦脊液并可能存在于血液中。該突破性成果于近日發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上[1]。

研究于2025年2月10日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：58.7）雜志上

最新研究表明，腦脊液生物標(biāo)志物檢測結(jié)果與認(rèn)知能力下降程度顯著相關(guān)，且獨(dú)立于 β-淀粉樣蛋白沉積等其他因素，這為阿爾茨海默病的早期診斷和干預(yù)開辟新途徑。

鑒于 β-淀粉樣蛋白病理改變通常早于 tau 蛋白異常出現(xiàn)在阿爾茨海默病進(jìn)程中，既往生物標(biāo)志物研究多聚焦于 β-淀粉樣蛋白變化的早期識(shí)別。然而，tau 蛋白聚集成病理學(xué)家所稱的"神經(jīng)原纖維纏結(jié)"（neurofibrillary tangles）這一有序結(jié)構(gòu)，才是阿爾茨海默病更具特征性的病理事件，因其與患者認(rèn)知功能改變的相關(guān)性更為顯著。 

"我們的檢測技術(shù)可在 tau 蛋白纏結(jié)形成的極早期階段（比腦部影像學(xué)檢測到 tau 蛋白聚集提前長達(dá)十年）實(shí)現(xiàn)識(shí)別。"該研究通訊作者、匹茲堡大學(xué)精神病學(xué)助理教授 Thomas Karikari 博士指出。

"早期檢測是提高阿爾茨海默病治療效果的關(guān)鍵，臨床試驗(yàn)表明，相較于存在顯著 tau 蛋白腦內(nèi)沉積的患者，尚未形成可量化不溶性 tau 蛋白纏結(jié)的個(gè)體更可能從新型治療中獲益。"

鑒于許多大腦存在 β-淀粉樣蛋白斑塊的老年群體終生不會(huì)出現(xiàn)阿爾茨海默病認(rèn)知癥狀，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)制定的現(xiàn)行診斷框架明確規(guī)定該病診斷需滿足三大神經(jīng)病理學(xué)支柱，tau 蛋白病理、β-淀粉樣蛋白病理與神經(jīng)退行性病變共存。

為實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的早期可及性生物標(biāo)志物檢測，Karikari 團(tuán)隊(duì)前期研究[2]證實(shí)，一種腦特異性 tau 蛋白（BD-tau）可通過血液檢測，并可靠指示阿爾茨海默病特異性神經(jīng)退行性改變。更早數(shù)年前，其研究已揭示血液中特定磷酸化 tau 蛋白亞型（p-tau181、p-tau217及p-tau212）可預(yù)測腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白沉積，無需依賴昂貴且耗時(shí)的腦部影像學(xué)檢查。

 早期研究于2022年12月27日發(fā)表在《Brain》（最新影響因子：10.6）雜志上

然而這些檢測手段主要針對淀粉樣蛋白病理，tau 蛋白的早期檢測難題仍懸而未決。盡管 tau 蛋白正電子發(fā)射斷層掃描（tau-PET）仍是腦內(nèi) tau 蛋白負(fù)荷的可靠精準(zhǔn)檢測手段，但其臨床應(yīng)用受限于設(shè)備可及性、分辨率低、成本高昂及靈敏度不足等問題。目前 tau-PET 掃描僅能在大腦存在大量神經(jīng)原纖維纏結(jié)時(shí)捕獲信號，而此時(shí)腦部病理改變已顯著且不可逆。

最新研究中，Karikari 團(tuán)隊(duì)運(yùn)用生物化學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)，首次鎖定 tau 蛋白參與神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的核心功能域（111個(gè)氨基酸序列，命名為tau258-368）。通過檢測該功能域內(nèi)關(guān)鍵位點(diǎn)，可識(shí)別具有聚集傾向的 tau 蛋白，為啟動(dòng)早期診斷與干預(yù)提供依據(jù)。其中新發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)（p-tau-262與p-tau-356）可精準(zhǔn)反映早期 tau 蛋白聚集狀態(tài)，及時(shí)干預(yù)或可實(shí)現(xiàn)病理逆轉(zhuǎn)。

" β-淀粉樣蛋白如同引火物，tau 蛋白則是點(diǎn)燃的火柴。大量存在腦淀粉樣斑塊的個(gè)體終生不會(huì)發(fā)展為失智癥，但一旦腦部掃描顯示 tau 蛋白纏結(jié)，撲滅'認(rèn)知之火'為時(shí)已晚，患者認(rèn)知健康將急劇惡化。" Karikari 教授形象闡釋。

"早期識(shí)別易聚集 tau 蛋白，可鎖定阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知能力下降高風(fēng)險(xiǎn)人群，使其有機(jī)會(huì)通過新一代療法阻斷病程進(jìn)展。"

創(chuàng)立于1883年的匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：University of Pittsburgh School of Medicine

Cerebrospinal biomarker test can detect Alzheimer's pathology earlier, study shows

References：

[1].Islam, T., Hill, E., Abrahamson, E.E. et al. Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03400-0

[2].Fernando Gonzalez-Ortiz, Michael Turton,Przemysaw R Kac, Denis Smirnov, Enrico Premi,Roberta Ghidoni, Luisa Benussi, Valentina Cantoni, Claudia Saraceno, JasmineRivolta, Nicholas J Ashton, Barbara Borroni, Douglas Galasko, Peter Harrison,Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Thomas K Karikari, Brain-derived tau: a novelblood-based biomarker for Alzheimer’s disease-typeneurodegeneration, Brain, Volume 146, Issue 3, March 2023, Pages 1152–1165, https://doi.org/10.1093/brain/awac407

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       原文標(biāo)題 : 腦脊液生物標(biāo)志物檢測可更早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病病理