前言

癌癥免疫治療被譽為腫瘤治療的“第三次革命”，但患者響應率的巨大差異始終是臨床難題。這種差異的核心，在于腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)之間錯綜復雜的博弈——免疫逃避（Immune Evasion）、免疫編輯（Immunoediting）以及腫瘤內異質性（Intratumoral Heterogeneity, ITH）共同編織了一張動態(tài)的生存網(wǎng)絡。

免疫逃避是腫瘤突破免疫監(jiān)視的“盾牌”，免疫編輯是免疫系統(tǒng)與腫瘤相互塑造的“進化熔爐”，而腫瘤內異質性則為這種博弈提供了遺傳和表觀遺傳的“多樣性彈藥庫”。三者交織，使得腫瘤既能逃逸T細胞追殺，又能適應治療壓力，最終導致耐藥和復發(fā)。只有深刻理解這場博弈的底層邏輯，才能破解這一“生存三角”，尋找到消滅腫瘤的有效途徑。

-01-腫瘤免疫逃避的機制

腫瘤免疫逃避是多重機制協(xié)同作用的結果，其核心在于阻斷免疫識別或抑制免疫殺傷：

抗原遞呈缺陷   

MHC-I下調：腫瘤細胞通過表觀遺傳沉默（如啟動子甲基化）或基因突變（如B2M基因缺失）減少MHC-I表達，避免被CD8+ T細胞識別。 抗原丟失：免疫原性強的腫瘤抗原（如NY-ESO-1）在免疫壓力下被克隆清除，僅保留弱抗原克隆。

免疫抑制微環(huán)境 

免疫檢查點分子：腫瘤細胞高表達PD-L1，與T細胞PD-1結合，誘導T細胞耗竭。 免疫異質性細胞浸潤：腫瘤募集Treg、MDSC（髓源性抑制細胞）等抑制性免疫細胞，分泌IL-10、TGF-β等抑制因子。 血管功能障礙：癌細胞產生的促血管生成因子，特別是VEGF，可以限制內皮細胞的活化，并降低內皮細胞介導T細胞外滲的能力。

物理屏障與代謝抑制   

基質屏障：腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）分泌膠原纖維，阻礙T細胞浸潤。 營養(yǎng)競爭：腫瘤細胞通過高攝取葡萄糖、色氨酸（IDO通路）等，導致T細胞功能衰竭。

-02-免疫編輯

免疫編輯理論將腫瘤-免疫互作分為三個階段，揭示了免疫系統(tǒng)如何塑造腫瘤進化：

清除階段（Elimination）   

免疫系統(tǒng)識別并清除高免疫原性腫瘤細胞，僅少數(shù)低抗原性或具有免疫抑制能力的克隆幸存。

平衡階段（Equilibrium）  

幸存克隆通過基因不穩(wěn)定產生新突變，免疫系統(tǒng)持續(xù)篩選出更適應微環(huán)境的亞克隆。此階段可長達數(shù)年，臨床表現(xiàn)為“隱匿性腫瘤”。

逃逸階段（Escape）  

經(jīng)過免疫壓力篩選的克隆占據(jù)優(yōu)勢，通過免疫逃避機制突破免疫控制，形成臨床可見的腫瘤。

-03-腫瘤內異質性

腫瘤內異質性（ITH）指同一腫瘤內不同細胞群在基因、表型和功能上的差異，是免疫治療耐藥的核心驅動力：

 遺傳異質性   

腫瘤進化過程中，亞克隆積累不同的驅動突變（如KRAS、TP53），形成分支進化模式。例如在結直腸癌中，原發(fā)灶與轉移灶的KRAS突變狀態(tài)可能不同，導致抗EGFR治療耐藥。

 表觀異質性  

表觀修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）差異導致相同基因型的細胞呈現(xiàn)不同表型。例如黑色素瘤中，表觀沉默導致MITF表達波動，影響靶向治療響應。

微環(huán)境異質性   

腫瘤內不同區(qū)域的缺氧、pH和免疫細胞浸潤程度差異，進一步加劇克隆適應性選擇。

-04-免疫編輯與腫瘤進化

免疫編輯不僅是腫瘤逃逸的推手，更是驅動腫瘤進化的“隱形導演”：

克隆選擇與適應   

免疫壓力篩選出具有免疫抵抗表型的克�。ㄈ鏜HC-I缺失、PD-L1高表達）。例如接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者中，復發(fā)腫瘤常出現(xiàn)B2M基因突變或JAK1/2功能缺失。

新抗原耗竭  

高免疫原性新抗原被清除后，腫瘤進化傾向于保留低抗原性突變（如“乘客突變”），降低免疫識別概率。

表現(xiàn)可塑性   

腫瘤細胞通過上皮-間質轉化（EMT）獲得干細胞樣特性，同時下調抗原呈遞相關基因，實現(xiàn)雙重逃逸。這也帶給我們啟示，免疫治療需在腫瘤尚未積累足夠適應性突變前早期干預。

-05-亞克隆抗原遞呈

亞克隆抗原呈遞的差異深刻影響免疫應答格局：

新抗原異質性   

不同亞克隆攜帶獨特的新抗原，導致局部免疫應答“碎片化”。例如在肺癌中，僅部分亞克隆表達共享新抗原（如EGFR突變），而多數(shù)新抗原為亞克隆獨有。

免疫應答的區(qū)域限制  

T細胞浸潤程度和克隆性在腫瘤內部分布不均，某些區(qū)域形成“免疫豁免區(qū)”�？臻g轉錄組學顯示，免疫活躍區(qū)與靜默區(qū)的基因表達譜截然不同。

治療抵抗的根源  

靶向共享抗原的療法（如CAR-T）可能清除優(yōu)勢克隆，但獨有抗原克隆仍可導致復發(fā)。因此，需要多抗原靶向疫苗或可覆蓋亞克隆異質性。

小結

癌癥免疫逃避、免疫編輯與腫瘤內異質性構成了一套動態(tài)的“生存三角”，其交互作用決定了治療的成敗。未來突破需聚焦于：整合空間組學、單細胞測序和液體活檢，全面解析ITH與免疫微環(huán)境；通過早期治療、間斷給藥或序貫療法，延緩腫瘤適應性進化；針對亞克隆新抗原設計多靶點疫苗，聯(lián)合免疫檢查點抑制劑實現(xiàn)“全覆蓋”殺傷。“理解腫瘤進化，就是理解治療抵抗的本質。” 唯有解碼這場免疫與進化的博弈，方能將癌癥變?yōu)榭煽氐穆�性疾病�?nbsp;

       原文標題 : 腫瘤免疫逃避、免疫編輯和腫瘤內異質性