前言

在人體對抗病原體的第一道防線的先天免疫系統(tǒng)中，cGAS-STING信號通路如同一名敏銳的“DNA哨兵”，時刻監(jiān)控細(xì)胞內(nèi)的異常DNA信號。從病毒入侵釋放的游離DNA，到腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的基因組不穩(wěn)定片段，甚至是自身DNA的異常定位（如狼瘡患者的胞質(zhì)DNA泄漏），這條通路都能迅速識別并觸發(fā)免疫應(yīng)答。自2013年cGAS酶被發(fā)現(xiàn)以來，該通路不僅革新了人們對“DNA感知”機(jī)制的理解，更成為連接感染、癌癥、自身免疫病和衰老研究的樞紐。 

當(dāng)前，全球已有數(shù)十款靶向cGAS或STING的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療實(shí)體瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染。因此，系統(tǒng)解析cGAS-STING通路的生物學(xué)奧秘將為人類疾病的藥物研發(fā)提供重要靶點(diǎn)，為相關(guān)疾病的治療帶來新策略和新希望。

-01-cGAS-STING信號通路的發(fā)現(xiàn)

cGAS-STING通路的發(fā)現(xiàn)是先天免疫領(lǐng)域的重要里程碑： 2008年美國科學(xué)家Barber團(tuán)隊(duì)在研究抗病毒免疫時，發(fā)現(xiàn)一種跨膜蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes），其缺失會導(dǎo)致細(xì)胞無法響應(yīng)胞質(zhì)DNA或某些細(xì)菌成分（如環(huán)二核苷酸）。  隨后在2013年Chen團(tuán)隊(duì)通過生化篩選，發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)DNA通過激活一種核苷酸轉(zhuǎn)移酶cGAS（cyclic GMP-AMP synthase），催化生成第二信使cGAMP（環(huán)鳥苷酸-腺苷酸）。cGAMP直接結(jié)合STING，觸發(fā)I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生。 后續(xù)研究進(jìn)一步揭示cGAS不僅能識別外源DNA（如病毒基因組），還可感知線粒體DNA泄漏、腫瘤細(xì)胞釋放的染色體碎片，甚至逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生的DNA。2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna開發(fā)的CRISPR技術(shù)，也被用于解析cGAS-STING通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。該通路的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了“胞質(zhì)DNA如何觸發(fā)免疫應(yīng)答”的空白，為理解自身免疫病和開發(fā)新型免疫療法提供了理論基礎(chǔ)。

-02-cGAS-STING信號通路的分子機(jī)制

交叉遞遞是cDC1的核心功能，其機(jī)制包括：cGAS是胞漿雙鏈DNA（dsDNA）的先天免疫傳感器，具有一個催化結(jié)構(gòu)域和兩個主要DNA結(jié)合位點(diǎn)。胞質(zhì)DNA，無論是外源的還是內(nèi)源的，都可以通過其磷酸主鏈和cGAS的帶正電位點(diǎn)之間的相互作用以序列無關(guān)的方式結(jié)合，形成2:2復(fù)合物。與DNA結(jié)合后，cGAS在催化袋中發(fā)生實(shí)質(zhì)性構(gòu)象變化，有助于cGAS的活化，從而增強(qiáng)了由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鳥苷（GTP）合成第二信使cGAMP。

與cGAMP結(jié)合后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）結(jié)合的STING二聚體經(jīng)歷了從非激活開放型到激活封閉型的實(shí)質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)變，并觸發(fā)其從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的易位， STING被募集的Tank結(jié)合激酶1（TBK1）磷酸化，導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）的募集。被TBK1磷酸化后，IRF3二聚化并進(jìn)入細(xì)胞核，以驅(qū)動I型干擾素的表達(dá)。新表達(dá)的I型干擾素通過與異二聚體受體IFNAR1/2結(jié)合，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用，然后激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2），導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子1（STAT1）和STAT2的磷酸化。STAT1/2異二聚體與IRF9結(jié)合，隨后易位至細(xì)胞核，觸發(fā)IFN刺激基因（ISG）的轉(zhuǎn)錄。在一定程度上，STING還募集IκB激酶（IKK），其磷酸化核因子-κB（NF-κB）抑制劑IκBα，導(dǎo)致NF-κB易位至細(xì)胞核，隨后表達(dá)促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF等）。

-03-cGAS-STING與其它信號通路之間的相互作用

cGAS-STING并非孤立運(yùn)作，而是與多種免疫信號網(wǎng)絡(luò)交叉調(diào)控：

與其它PRR通路的協(xié)同   

IFI16是第一個被報(bào)道通過感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)DNA在IFNβ誘導(dǎo)中發(fā)揮作用的PYHIN蛋白，在DNA感應(yīng)期間與cGAS協(xié)同作用。cGAS還與成纖維細(xì)胞中的IFI16相互作用，這增加了IFI16與病毒DNA相互作用的穩(wěn)定性。此外，IFI16可以以DNA依賴的方式與人角質(zhì)形成細(xì)胞系中的cGAS相互作用，與cGAS的DNA傳感功能協(xié)同作用。此外，IFI16還可以通過促進(jìn)STING磷酸化和易位來增強(qiáng)cGAMP-STING的激活。cGAS-STING還規(guī)范NF-κB信號通路的激活，包括Toll樣受體（TLRs）、IL-1受體、腫瘤壞死因子受體、生長因子受體和蛋白激酶C的激活，通過解聚微管、改變STING運(yùn)輸和增加高爾基體處的STING量來增強(qiáng)STING介導(dǎo)的I型干擾素反應(yīng)。另一方面，DNA損傷通過STING信號激活I(lǐng)型干擾素系統(tǒng)，進(jìn)而激活其他PRR的表達(dá)，包括TLR、RIG-I樣受體、細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器及其下游信號伴侶，以促進(jìn)先天免疫反應(yīng)。

與自噬通路的協(xié)同  

自噬是一種保守的過程，將受損的細(xì)胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和其他大分子運(yùn)輸?shù)饺苊阁w進(jìn)行降解和回收。cGAS–STING通路主要觸發(fā)非規(guī)范自噬，介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)DNA和DNA病毒的清除。STING激活誘導(dǎo)LC3B（也稱為MAP1LC3B）在液泡型ATP酶（V-ATP酶）和ATG16L1介導(dǎo)的單層膜核周囊泡上脂質(zhì)化。最近的一項(xiàng)研究表明，人類STING可能通過潛在的跨膜孔介導(dǎo)緩慢的質(zhì)子流，這可能解釋了V-ATP酶是如何被STING信號激活導(dǎo)致LC3B脂質(zhì)化的。值得注意的是，目前尚不清楚STING誘導(dǎo)的LC3B脂質(zhì)化如何促進(jìn)非規(guī)范自噬和抗病毒活性。

與細(xì)胞死亡通路的關(guān)聯(lián)   

在人類髓系細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)DNA激活cGAS–STING會誘導(dǎo)細(xì)胞死亡程序，該程序依賴于炎性小體成分NLRP3，但不依賴于細(xì)胞質(zhì)dsDNA傳感器AIM2。然而，STING可能影響NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的機(jī)制仍有待全面闡明。

-04-cGAS-STING在多種疾病過程中的作用

除了抗感染免疫，cGAS-STING通路深度參與多種生理病理過程：

 腫瘤免疫監(jiān)視   

放療或化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞DNA損傷釋放大量染色體片段，激活cGAS-STING通路，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和T細(xì)胞浸潤（如黑色素瘤中的免疫“熱腫瘤”表型）。然而，某些腫瘤也會通過下調(diào)cGAS表達(dá)（如啟動子甲基化）或分泌外泌體攜帶DNase（如胰腺癌）逃避免疫識別。

自身免疫疾病  

狼瘡患者中，自身抗體-核小體復(fù)合物被吞噬細(xì)胞攝入后，核DNA泄漏至胞質(zhì)，異常激活cGAS-STING，驅(qū)動IFN-I的持續(xù)產(chǎn)生。遺傳學(xué)研究顯示，STING功能獲得性突變（可導(dǎo)致早發(fā)性全身性炎癥。

衰老與代謝調(diào)控   

衰老細(xì)胞中積累的胞質(zhì)DNA通過cGAS-STING觸發(fā)慢性炎癥（“衰老相關(guān)分泌表型”，SASP），促進(jìn)組織退化。此外，肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細(xì)胞中，線粒體DNA泄漏激活cGAS-STING通路，誘導(dǎo)胰島素抵抗。

神經(jīng)免疫調(diào)控   

阿爾茨海默病患者的腦脊液中可檢測到cGAMP升高，淀粉樣斑塊周圍的膠質(zhì)細(xì)胞通過STING通路釋放促炎因子，加劇神經(jīng)元損傷。

 小結(jié)

cGAS-STING通路的發(fā)現(xiàn)重塑了先天免疫的范式，其功能已遠(yuǎn)超最初的抗感染防御，成為連接基因組穩(wěn)定性、炎癥調(diào)控和疾病治療的橋梁。然而，該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻：如何選擇性激活腫瘤中的STING而不引發(fā)全身性炎癥？目前多數(shù)STING激動劑（如ADU-S100）因毒性或穩(wěn)定性問題尚未獲批，新型藥物遞送系統(tǒng)（如納米顆粒靶向）亟待開發(fā)。 此外，如何滿足個體化治療需求，基于患者基因型（如TMEM173多態(tài)性）和疾病階段制定差異化策略。 未來，隨著冷凍電鏡解析STING激活的動態(tài)結(jié)構(gòu)、單細(xì)胞技術(shù)揭示組織特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，cGAS-STING通路有望成為“免疫代謝療法”的核心靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

Regulation of cGAS-STING signalling andits diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol.2025 Jan 7.

       原文標(biāo)題 : 探究cGAS-STING信號通路