研究人員開(kāi)發(fā)出先進(jìn)工具，以探究脂質(zhì)與細(xì)胞功能之間的聯(lián)系。

佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)

1月17日

阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病的答案探尋仍然是腦科學(xué)研究中最緊迫的目標(biāo)之一。佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)（Florida Atlantic University，FAU）查爾斯·E·施密特科學(xué)學(xué)院（Charles E. Schmidt College of Science）化學(xué)與生物化學(xué)助理教授 Maciej J. Stawikowski 博士認(rèn)為，理解膽固醇和其他脂質(zhì)如何在細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)并影響細(xì)胞間通訊可能是解開(kāi)這一謎團(tuán)的關(guān)鍵。

“脂質(zhì)與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系是眾所周知的，” FAU Stiles-Nicholson 腦研究所成員 Stawikowski 說(shuō)，“脂質(zhì)失衡可能導(dǎo)致淀粉樣斑塊形成，這些過(guò)大的蛋白質(zhì)團(tuán)塊會(huì)破壞細(xì)胞功能，是阿爾茨海默病的典型特征。”

他的團(tuán)隊(duì)，包括 FAU 化學(xué)與生物化學(xué)系副教授、FAU Stiles-Nicholson 腦研究所成員  Qi Zhang 博士，一直致力于開(kāi)發(fā)先進(jìn)工具，以探究脂質(zhì)與細(xì)胞功能之間的關(guān)系。

膽固醇是細(xì)胞膜的關(guān)鍵組成部分，有助于激素產(chǎn)生、膜穩(wěn)定性和信號(hào)傳導(dǎo)。然而，膽固醇在細(xì)胞區(qū)室間移動(dòng)的紊亂可能在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用。為了研究這一點(diǎn)，Stawikowski 和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了新型熒光膽固醇探針（CNDs），用于追蹤細(xì)胞膜內(nèi)的膽固醇。

發(fā)表在《科學(xué)報(bào)告》（Scientific Reports）雜志上的一項(xiàng)新研究展示了 CND 探針如何幫助可視化活細(xì)胞中的膽固醇。通過(guò)將計(jì)算機(jī)模擬與活細(xì)胞成像相結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)了不同探針設(shè)計(jì)如何影響膽固醇探針行為。

研究于2024年12月28日發(fā)表在《Scientific Reports》（最新影響因子：3.8）雜志上

這些創(chuàng)新的探針可能增強(qiáng)我們對(duì)膽固醇失衡如何導(dǎo)致阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的理解。通過(guò)了解膽固醇在淀粉樣斑塊形成和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的作用，研究人員可以開(kāi)發(fā)藥物來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)活性，從而可能帶來(lái)新的治療方法或預(yù)防策略。

“有了這些探針，我們現(xiàn)在可以以前所未有的細(xì)節(jié)可視化活細(xì)胞中膽固醇的移動(dòng)和分布，”該研究的主要作者 Stawikowski 說(shuō)。

CND 探針采用以 1,8-萘二甲酰亞胺（ND）為骨架進(jìn)行設(shè)計(jì)，該骨架以其獨(dú)特的熒光特性而聞名，包括大的斯托克斯位移（Stokes shifts）和對(duì)環(huán)境變化的敏感性。這種新型設(shè)計(jì)允許模塊化定制，使研究人員能夠根據(jù)需要定制具有不同頭部基團(tuán)和連接體的探針，以滿足特定的實(shí)驗(yàn)要求。研究結(jié)果表明，修改頭部基團(tuán)或連接體可以增強(qiáng)探針的敏感性和靶向能力。

此圖展示了一個(gè)分子動(dòng)力學(xué)模擬的快照。該模擬描繪了研究人員所使用的熒光探針之一（品紅色）在模型脂質(zhì)雙層中的相互作用。脂質(zhì)雙層被水（青色）包圍，天然膽固醇以橙色顯示。通過(guò)這些模擬，研究人員可以確定其探針的模塊化結(jié)構(gòu)如何影響分子和細(xì)胞行為。然后，他們可以將這些發(fā)現(xiàn)與天然膽固醇的行為進(jìn)行比較

這些探針?lè)譃?strong>三種不同類型。中性探針容易聚集，但細(xì)胞攝取有限。相反，帶電探針表現(xiàn)出更好的溶解性和與細(xì)胞膜更好的相互作用。含有羥基的探針進(jìn)一步增強(qiáng)氫鍵和脂質(zhì)相互作用，使它們特別適用于研究膜行為。

此外，CND 探針的一些變體對(duì) pH 敏感，允許研究人員追蹤膽固醇在不同酸度的細(xì)胞器（如溶酶體和脂質(zhì)滴）中的移動(dòng)。與傳統(tǒng)膽固醇探針相比，這些工具具有更優(yōu)越的熒光特性和更準(zhǔn)確的膽固醇動(dòng)態(tài)追蹤能力，為深入了解細(xì)胞過(guò)程提供了更深入的見(jiàn)解。

“膽固醇對(duì)大腦功能至關(guān)重要，但其失調(diào)可能是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，” Stawikowski 說(shuō)，“我們的新工具提供了一個(gè)窗口，讓我們了解膽固醇如何影響細(xì)胞過(guò)程，并可能有助于確定阿爾茨海默病等疾病的治療靶點(diǎn)。”

研究團(tuán)隊(duì)的熒光膽固醇探針在阿爾茨海默病之外也有應(yīng)用，在膜生物學(xué)、脂質(zhì)動(dòng)力學(xué)和藥物遞送方面有潛在用途。通過(guò)將實(shí)驗(yàn)技術(shù)與計(jì)算機(jī)模擬相結(jié)合，FAU 團(tuán)隊(duì)為開(kāi)發(fā)可用于研究各種脂質(zhì)相關(guān)疾病的更好熒光膽固醇探針奠定了基礎(chǔ)。

這些探針是多功能工具，可根據(jù)不同的研究需求進(jìn)行定制，標(biāo)志著在理解膽固醇在細(xì)胞健康和疾病中作用方面取得了重大進(jìn)展。

創(chuàng)立于1961年的佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Florida Atlantic University

Florescent probes illuminate cholesterol and Alzheimer’s research

Reference：

Rubio, V., McInchak, N., Fernandez, G. et al. Development and characterization of fluorescent cholesteryl probes with enhanced solvatochromic and pH-sensitive properties for live-cell imaging. Sci Rep 14, 30777 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-80958-2

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       原文標(biāo)題 : 熒光探針照亮膽固醇與阿爾茨海默病研究