在經(jīng)歷美國疾病預(yù)防控制中心縮窄接種人群建議，呼吸道合胞病毒（RSV）老年人市場大幅縮水后，RSV疫苗玩家再迎“黑天鵝”事件。

12月10日，F(xiàn)DA宣布所有針對嬰幼兒和幼童的RSV疫苗研究被全面暫停，其中包括Moderna兩款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并計劃在12日召開咨詢委員會會議討論疫苗的安全性。

這其中，mRNA-1345在5月份獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于60歲以上老年人預(yù)防RSV。

mRNA-1345曾被視為GSK的Arexvy和輝瑞的Abrysvo這兩款RSV疫苗的有力競爭對手，然而，6月26日，Moderna公布的數(shù)據(jù)顯示其有效率下降至大約50%。受此消息影響，Moderna的股價大跌11%。

眼下，F(xiàn)DA發(fā)布的簡報文件中，揭示了一個更不利于Moderna的信息：臨床數(shù)據(jù)表明，RSV感染在疫苗組和對照組之間存在嚴(yán)重差異，mRNA-1345和mRNA-1365甚至可能會加重RSV病毒感染。消息一出，Moderna的股價大跌9%。

顯然，市場擔(dān)心，Moderna疫苗的前景，更擔(dān)心的是，這是否會重蹈60多年前輝瑞RSV疫苗的覆轍？

/ 01 / 疫苗加重感染？

安全性問題早有征兆。

在今年9月份研發(fā)日上，Moderna宣布停止mRNA-1345在兩歲以下嬰兒開發(fā)的項目，當(dāng)時其給出理由是“基于新出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)來看，公司預(yù)計這一項目在正在進(jìn)行的1期試驗結(jié)束后，將不會再繼續(xù)推進(jìn)”，并未提及安全性問題。

而此次，F(xiàn)DA發(fā)布的簡報，則揭示了Moderna終止該臨床的真實原因。

根據(jù)FDA的簡報表述，該臨床于今年7月暫停，此前兩名接種疫苗的嬰兒在感染RSV后出現(xiàn)了嚴(yán)重的下呼吸道感染。

在7月17日的時候，Moderna就得知有兩名或者更多的研究參與者出現(xiàn)了RSV檢測呈陽性的嚴(yán)重/極嚴(yán)重下呼吸道感染（LRTI）情況。兩天之后，Moderna便將整個研究暫停的消息通知了FDA，而監(jiān)管機構(gòu)隨后也對這一項目實施了臨床暫停舉措。

而Moderna研發(fā)的另一款RSV/hMPV疫苗mRNA-1365是一種組合療法，能夠同時編碼RSV的融合前F糖蛋白和人類偏肺病毒（hMPV）F蛋白，理論上來說，有望同時預(yù)防RSV和MPV感染。

然而，mRNA-1365的情況似乎更加糟糕。

研究的B部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2名接種mRNA-1345的兒童和3名接種mRNA-1365的兒童發(fā)展為嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的LRTI，而安慰劑組中只有1名嬰兒出現(xiàn)類似癥狀。在研究的A部分中，1名接種mRNA-1365的參與者也出現(xiàn)了嚴(yán)重感染，而安慰劑組無此類情況。

這意味著，無論哪項臨床，接種疫苗的嬰兒均發(fā)生了比安慰劑組更嚴(yán)重的感染。

這種與疫苗相關(guān)的增強呼吸道疾病（VAERD）正是RSV疫苗研發(fā)最大的安全性問題。按照FDA的說法，Moderna的試驗數(shù)據(jù)對于其他非減毒活RSV疫苗正在開展，以及未來將要進(jìn)行的兒科研發(fā)工作，存在著不確定的影響。

這也讓人擔(dān)憂，RSV疫苗會否重蹈60多年前輝瑞的FI-RSV疫苗覆轍？

/ 02 / FDA叫停所有臨床

上世紀(jì)60年代，輝瑞率先研發(fā)了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理來說，病毒都被滅活了，最差也就是疫苗沒有效果。

但萬萬沒想到，即便使用RSV病毒的“尸體”，對兒童傷害也極大。在臨床試驗中，F(xiàn)I-RSV疫苗不但沒能預(yù)防患兒感染RSV病毒，反而導(dǎo)致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。

具體來說，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。這些死亡事件與一種罕見的現(xiàn)象——VAERD相關(guān)。VAERD表現(xiàn)為接種特定病原體疫苗后再次感染的個體出現(xiàn)嚴(yán)重、非典型的疾病癥狀。

因為，接種疫苗產(chǎn)生的抗體并不總是保護(hù)宿主，正如抗體可以通過多種途徑預(yù)防感染一樣，它們也可以通過多種機制增強感染的嚴(yán)重程度。比如抗體依賴的增強作用（ADE) 。

ADE是病毒感染后（疫苗接種類似），產(chǎn)生的抗體為非中和或弱中和作用，一旦再次遇到病原體，此類抗體會促進(jìn)病毒進(jìn)入和感染宿主細(xì)胞，導(dǎo)致傳染性和毒力增強。

因為這次嚴(yán)重的事故，使得很長一段時間內(nèi)，RSV疫苗的研發(fā)幾乎停滯不前。60年后，才終于迎來0的突破。

而眼下，F(xiàn)DA出于對VAERD的擔(dān)憂，叫停了所有兒童RSV疫苗臨床。

根據(jù)FDA簡報文件所提供的內(nèi)容來看，現(xiàn)階段美國所有針對2歲以下兒童，以及2至5歲未曾感染過RSV的兒童所開展的RSV候選疫苗研究，都已經(jīng)處于臨床暫停狀態(tài)了。

后續(xù)事態(tài)的演變，會否重蹈過去覆轍，還有待進(jìn)一步觀察。

/ 03 / 更糟糕的局面

最糟糕的情況是，兒童RSV疫苗將再度陷入冰凍。

這無論是對于亟待疫苗保護(hù)的兒童，還是監(jiān)管，都是不想看到的局面。不過，已經(jīng)有專家給出了悲觀預(yù)測。

Science的專家Derek Lowe表示，任何早期兒童RSV疫苗都不會很快進(jìn)入臨床試驗，更不用說獲得批準(zhǔn)了，但他們還是會看看FDA咨詢委員會最后的建議是什么。

不過，這次的會議上，委員會并不會進(jìn)行投票表決，F(xiàn)DA希望的是外部專家們能夠圍繞目前已有的RSV疫苗相關(guān)證據(jù)展開討論，探討這些證據(jù)是否意味著存在潛在的安全問題，而且該問題是否更廣泛地適用于嬰幼兒RSV候選疫苗的評估工作。

對于藥企來說，RSV疫苗研發(fā)的一大難點在于，對不同的風(fēng)險人群需要使用不同策略疫苗。

比如，嬰幼兒由于先天性免疫和適應(yīng)性免疫都沒有發(fā)育，因此可能會產(chǎn)生免疫接種產(chǎn)生反應(yīng)，其發(fā)生疫苗介導(dǎo)的疾病增強的風(fēng)險會更高。因此，對嬰幼兒來說，安全性是首要的。

而老年人很可能已經(jīng)對RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又沒能強到為他們提供足夠保護(hù)力。因此，老年人需要更強效的疫苗。

這種情況下，即便RSV疫苗成功問世，也很難對所有高風(fēng)險人群都起到作用。Moderna已經(jīng)獲批用于老年人的mRNA-1345，便是最新的例證。

而兒童RSV疫苗，又是藥企難以割舍的一大市場。畢竟美國疾病預(yù)防控制中心調(diào)整接種人群建議之后，RSV老年人市場大幅縮水，后來者無不想開發(fā)更廣闊的兒童市場。

但眼下，形勢不容樂觀。即使最糟糕的情形不會發(fā)生，RSV兒童疫苗未來的臨床，也不會那么容易了。

鑒于mRNA-1345和mRNA-1365這兩款疫苗現(xiàn)有的相關(guān)數(shù)據(jù)情況，F(xiàn)DA表示，若要決定重新啟動針對疫苗相關(guān)增強型呼吸道疾病（VAERD）高危人群的招募工作，并且允許未來針對其他非減毒活RSV疫苗開展兒科研究的話，那么就需要綜合考慮七個方面的問題。

這其中涵蓋了是否需要以及哪些數(shù)據(jù)有可能有助于依據(jù)疫苗技術(shù)和/或抗原成分，對潛在的試驗風(fēng)險進(jìn)行分層，此外還包括在臨床試驗設(shè)計環(huán)節(jié)，應(yīng)當(dāng)如何妥善處理潛在的RSV單克隆抗體與RSV疫苗之間的相互作用等問題。

對于FDA來說，未來在RSV疫苗在嬰幼兒的探索，勢必會追加額外的臨床要求。未來，誰又能說得準(zhǔn)會發(fā)生什么呢？

       原文標(biāo)題 : RSV疫苗“黑天鵝”