導(dǎo)語(yǔ)：市值逼近千億大關(guān)的百利天恒，為中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)品的未來(lái)發(fā)展指明了方向。

李平 | 作者 礪石商業(yè)評(píng)論 | 出品

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一夜暴富的醫(yī)藥黑馬

科創(chuàng)板上市兩年市值增長(zhǎng)9倍，殺入全球藥企市值TOP50，百利天恒將創(chuàng)新藥研發(fā)的成長(zhǎng)潛力演繹得淋漓盡致。

近日，根據(jù)choice數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，E藥經(jīng)理人推出了“全球制藥企業(yè)市值TOP50”（數(shù)據(jù)截至2024年12月4日收盤(pán)），以此分析2024年國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)的表現(xiàn)及中國(guó)藥企在全球藥業(yè)中的地位。榜單顯示，國(guó)內(nèi)共有11家藥企入圍全球制藥企業(yè)市值TOP50，除了恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥頭部企業(yè)以及片仔癀、云南白藥等中藥巨頭之外，一家來(lái)自四川成都的Biotech公司百利天恒首次入圍，成為榜單中的國(guó)內(nèi)藥企“最大黑馬”。

公開(kāi)資料顯示，百利天恒成立于1996年，成立初期主要專(zhuān)注于仿制藥和中成藥領(lǐng)域業(yè)務(wù)。非典期間，百利天恒曾推出首款仿制藥利巴韋林顆粒，一度成為銷(xiāo)量過(guò)億的大單品。2014年，公司在美國(guó)西雅圖成立子公司SystImmune，自主創(chuàng)建圍繞雙抗/多抗類(lèi)腫瘤抗體藥物和ADC藥物的研發(fā)平臺(tái)和核心技術(shù)。

2023年1月，百利天恒成功登陸科創(chuàng)板，發(fā)行價(jià)為24.7元/股，募集資金9.88億元。上市首日，百利天恒股價(jià)上漲29.76%至32.05元/股，總市值報(bào)收于128億元。近日，其市值一度突破940億元，大幅超越上海醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等老牌藥企。

單從財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)上看，百利天恒的經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)并不突出。尤其是過(guò)去三年，百利天恒主營(yíng)業(yè)務(wù)受藥品集采、市場(chǎng)需求變化影響承壓明顯，毛利率也處于持續(xù)下滑的趨勢(shì)中。數(shù)據(jù)顯示，2021年-2023年，百利天恒實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入7.95億元、7.02億元和5.60億元，凈虧損金額分別為1.08億元、2.82億元和7.80億元，三年累計(jì)虧損金額接近12億元。

從主營(yíng)業(yè)務(wù)構(gòu)成來(lái)看，百利天恒是以仿制藥和中藥為主。2021年-2023年，受藥品集采、市場(chǎng)需求變化影響，公司仿制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收從6.06億元大幅下滑至3.81億元；中成藥制劑業(yè)務(wù)由1.89億元下滑至1.79億元，下滑相對(duì)平緩。同期，公司毛利率從2021年的75.18%下滑至59.19%。

不過(guò)，盡管主營(yíng)業(yè)務(wù)表現(xiàn)乏善可陳，百利天恒的創(chuàng)新藥研發(fā)卻取得了重大突破。2023年12月，百利天恒宣布將其自主研發(fā)的雙抗ADC新藥“BL-B01D1”的部分商業(yè)化權(quán)益授予百時(shí)美施貴寶（BMS），總交易額高達(dá)84億美元，其中首付款項(xiàng)為8億美元。

資料顯示，BL-B01D1是一款潛在的同類(lèi)首創(chuàng)EGFR/HER3雙抗ADC藥物（雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物），通過(guò)其雙抗結(jié)構(gòu)，BL-B01D1能夠廣泛地靶向多種實(shí)體腫瘤、且更加富集于腫瘤組織，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷活性、減少靶毒性，在惡性腫瘤治療中有著巨大的臨床和商業(yè)價(jià)值。

憑借這一全球首創(chuàng)雙抗ADC藥物的出海，百利天恒創(chuàng)下了去年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“l(fā)icense-out”的最高金額紀(jì)錄，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了財(cái)務(wù)上的扭虧為盈。今年第一季度，百利天恒收到上述交易中8億美元的首付款，并確認(rèn)當(dāng)季收入54.97億元，對(duì)應(yīng)實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)超過(guò)50億元，結(jié)束了連續(xù)三年的虧損。

二級(jí)市場(chǎng)上，百利天恒股票受到了投資者的熱烈追捧，公司創(chuàng)始人朱義身價(jià)也迎來(lái)暴漲。根據(jù)《2024新財(cái)富500創(chuàng)富榜》，朱義以417億元的身價(jià)排名第63位，贏得了“科創(chuàng)板首富”的桂冠。

眾所周知的是，醫(yī)藥界流傳著“雙十定律”，即需要超過(guò)10年時(shí)間、10億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。那么，百利天恒為何能夠從“一家四川仿制藥企”成功轉(zhuǎn)型為Biotech新貴？而創(chuàng)下去年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“l(fā)icense-out”的最高金額紀(jì)錄的BL-B01D1究竟有何魅力，能夠讓醫(yī)藥巨頭百時(shí)美施貴寶愿意花費(fèi)84億美元，折合600億人民幣的巨資？

這一切，還要從其創(chuàng)始人朱義說(shuō)起。

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半路出家的“仿制藥企”

根據(jù)公開(kāi)資料，朱義出生于四川內(nèi)江，本科畢業(yè)于四川大學(xué)無(wú)線(xiàn)電系，碩士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物學(xué)，后又取得四川大學(xué)管理學(xué)博士學(xué)位。

在創(chuàng)立百利天恒之前，朱義本人先是在華西醫(yī)科大學(xué)微生物與免疫學(xué)教研室任教，后又擔(dān)任成都生物醫(yī)學(xué)工程中心四達(dá)生化廠(chǎng)廠(chǎng)長(zhǎng)。上世紀(jì)90年代初，朱義放棄公職下海經(jīng)商，并通過(guò)房地產(chǎn)業(yè)務(wù)賺到了人生的第一桶金。

不難看出，與恒瑞醫(yī)藥張飄揚(yáng)、百濟(jì)神州王曉東等國(guó)內(nèi)醫(yī)藥大佬相比，百利天恒創(chuàng)始人朱義似乎并不是傳統(tǒng)意義上的“醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人士”，既不是像其他醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)始人那樣一直從事醫(yī)藥研發(fā)工作，也沒(méi)有海外醫(yī)藥大廠(chǎng)的工作經(jīng)驗(yàn)。不過(guò)，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)藥系求學(xué)經(jīng)歷、此后微生物與免疫學(xué)的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)以及四達(dá)生化廠(chǎng)廠(chǎng)長(zhǎng)的管理經(jīng)驗(yàn)仍為朱義后來(lái)的創(chuàng)業(yè)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和必要的專(zhuān)業(yè)知識(shí)。

1996年，朱義決定重返醫(yī)藥老本行，百利天恒的前身百利藥業(yè)就此誕生。公司成立不久，百利藥業(yè)很快就推出了首款仿制藥——抗病毒藥物利巴韋林顆粒（商品名新博林），當(dāng)年就實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入200萬(wàn)元。2003年非典疫情爆發(fā)之后，具有病毒學(xué)背景的朱義迅速抓住了商機(jī)，立刻大量采購(gòu)利巴韋林的原料藥并加班加點(diǎn)生產(chǎn)。最終，百利藥業(yè)成為非典疫情期間主要的藥物供應(yīng)企業(yè)，公司的利巴韋林顆粒在非典期間銷(xiāo)售額過(guò)億。

此后，百利天恒開(kāi)始全面布局化藥仿制藥和中成藥，銷(xiāo)售額開(kāi)始穩(wěn)步提升。2006年8月，百利天恒正式注冊(cè)成立，公司產(chǎn)品版圖橫跨化藥仿制藥和中成藥制劑板塊，這也是公司目前主要的營(yíng)收來(lái)源。

盡管現(xiàn)在的仿制藥幾乎相當(dāng)于“落后產(chǎn)能”代名詞，但在2010年前后卻是中國(guó)藥企爭(zhēng)相布局的黃金賽道，因?yàn)槿�球大面積藥品專(zhuān)利保護(hù)即將相繼到期。2018年，百利天恒銷(xiāo)售額突破10億元大關(guān)，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)仿制藥領(lǐng)域小有名氣。

不過(guò)，和許多沉迷于仿制藥擴(kuò)大再生產(chǎn)的同行不同，科研出身的朱義很早就看到了集采背景下仿制藥發(fā)展的困境以及創(chuàng)新藥的光輝前景。根據(jù)公開(kāi)資料，早在2010年，朱義就曾在公司內(nèi)部講話(huà)中提到：未來(lái)世界上只有兩種藥：創(chuàng)新藥和其他。未來(lái)，其他藥物的利潤(rùn)會(huì)將薄如刀片。

也是在2010年前后，百利天恒開(kāi)始組建創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行小分子創(chuàng)新藥物和生物藥的研發(fā)和技術(shù)積累。2011年，第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗成功上市，百利天恒開(kāi)始著手布局ADC這個(gè)方向。

2014年，百利天恒與知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)奧博資本在美國(guó)華盛頓打造了1個(gè)新藥研發(fā)中心——西雅圖免疫。2015年，百利天恒申請(qǐng)了第一個(gè)ADC藥物專(zhuān)利，并立項(xiàng)多特異性（四特）抗體研發(fā)。至此，“多抗+ADC藥物”成為百利天恒在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的兩大方向，并最終讓公司成功擺脫了“仿制藥企”的身份和標(biāo)簽。

可以看出，百利天恒的發(fā)展與其創(chuàng)始人的眼光和抉擇密不可分。首先，憑借朱義專(zhuān)業(yè)的知識(shí)以及過(guò)人的膽識(shí)，百利天恒率先吃到了非典疫情的紅利。此后，公司又抓住了仿制藥發(fā)展的黃金時(shí)期。最后，隨著集采政策的到來(lái)和仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的惡化，朱義又能夠率先推動(dòng)公司進(jìn)行創(chuàng)新藥研發(fā)的轉(zhuǎn)型，而選擇雙抗ADC這一冷門(mén)賽道更是再一次體現(xiàn)出其前瞻性的眼光。

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價(jià)值百億美元的“魔法子彈”

ADC藥物的全稱(chēng)為Antibody-Drug Conjugate，是將抗體和小分子細(xì)胞毒藥物（又稱(chēng)為有效載荷）通過(guò)一個(gè)連接子偶聯(lián)而成的一類(lèi)藥物，中文名即為抗體偶聯(lián)藥物。簡(jiǎn)單理解，ADC類(lèi)藥物可以認(rèn)為是安裝了“導(dǎo)航”的精準(zhǔn)細(xì)胞毒藥物，在抗體的引導(dǎo)下定向地向細(xì)胞毒藥物導(dǎo)航至腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的影響，具有高效低毒的作用，又被稱(chēng)為“魔法子彈”。

事實(shí)上，早在1913年，諾獎(jiǎng)得主德國(guó)科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）首次提出“Magic bullets”（魔法子彈）的設(shè)想：將毒素（子彈頭）安裝在能精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞的載體上，從而實(shí)現(xiàn)不傷害正常細(xì)胞的前提下精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞。此后，隨著單克隆抗體技術(shù)、抗體人源化技術(shù)的誕生和進(jìn)步，輝瑞公司研發(fā)的第一代ADC藥物成功于2000年上市。

不過(guò)，由于第一代ADC存在致死性毒性等缺陷，療效也不太穩(wěn)定，最終于2010年從美國(guó)撤市。此后，ADC藥物研發(fā)逐漸被部分國(guó)外公司所忽視。直到第二代ADC藥物（Adcetris）在2011年獲批上市，才重新引起了ADC藥物的研發(fā)熱情和創(chuàng)新質(zhì)量。

2019年，阿斯利康和第一三共合作開(kāi)發(fā)的靶向HER2的第三代ADC藥物德曲妥珠單抗（DS-8201）成功上市。相較前兩代ADC，德曲妥珠單抗穩(wěn)定性提高、藥物載荷增加、精準(zhǔn)度提升、非靶向毒性作用降低，已批準(zhǔn)用于乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥的治療，成為備受矚目的“抗癌神藥”。

2023年，ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模首次突破百億美元，其中德曲妥珠單抗的銷(xiāo)售額達(dá)到25.56億美元，同比增長(zhǎng)翻倍，排名第一，Kadcyla、Adcetris、Trodelvy和Padcev等四款藥物銷(xiāo)售額均突破10億美元。預(yù)計(jì)到2030年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至662億美元。

與此同時(shí)，ADC藥物巨大的增長(zhǎng)空間也吸引了眾多藥企的加入。截至目前，全球ADC藥物獲批數(shù)量已增加至16款，另有超過(guò)900條的ADC藥物研究管線(xiàn)。

較為樂(lè)觀(guān)的是，由于ADC技術(shù)整體發(fā)展較晚，一度被海外藥企所忽視，目前國(guó)內(nèi)Biotech在技術(shù)上已經(jīng)與海外巨頭公司較為接近。除了百利天恒之外，科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)等藥企所研發(fā)的ADC藥物也已經(jīng)通過(guò)license-out的方式提前實(shí)現(xiàn)收入。

相比其他國(guó)產(chǎn)ADC藥物，百利天恒BL-B01D1最大的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于其是“雙抗”ADC新藥。相比傳統(tǒng)單抗ADC藥物，雙抗ADC可以增強(qiáng)腫瘤靶向性，減少脫靶可能性，同時(shí)雙靶點(diǎn)能夠阻斷兩種不同的信號(hào)通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，降低耐藥性。因此，這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使得雙抗AD藥物成為下一代ADC的產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)。

不過(guò)，相比傳統(tǒng)ADC藥物來(lái)說(shuō)雙抗ADC的技術(shù)難度更高，在靶點(diǎn)組合、抗體設(shè)計(jì)與優(yōu)化、連接子與毒素選擇方面均面臨較大挑戰(zhàn)。

此外，在靶點(diǎn)選擇上，目前大多數(shù)藥企選擇的是HER2×HER2，而百利天恒選擇的是EGFR×HER3。相對(duì)而言，EGFR×HER3這兩個(gè)靶點(diǎn)都在眾多癌種中有表達(dá)，有望成為治療泛癌種藥物，但研發(fā)難度也在成倍增加。

正是這一原因，在百利天恒之前全球尚無(wú)一款靶向EGFR×HER3的雙抗ADC藥物進(jìn)入臨床階段。

2023年6月，百利天恒受邀去美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上匯報(bào)BL-B01D1的首個(gè)人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在可進(jìn)行療效評(píng)估的139例患者中，中位隨訪(fǎng)4.1個(gè)月時(shí)，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達(dá)到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%，數(shù)據(jù)相當(dāng)驚艷。

隨著I期研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，全球排名前10家MNC（跨國(guó)大藥企）中有8家有意向要和百利天恒合作。最終，百利天恒選擇了BMS，并采用了共同承擔(dān)開(kāi)發(fā)成本并分利的模式。其中，SystImmune將通過(guò)其關(guān)聯(lián)公司獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在中國(guó)大陸的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化以及在中國(guó)大陸的生產(chǎn)，并負(fù)責(zé)生產(chǎn)部分供中國(guó)大陸以外地區(qū)使用的藥品。BMS將獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

值得一提的是，百利天恒與BMS的合作模式并非純粹的轉(zhuǎn)讓交易。根據(jù)雙方約定，百利天恒將分擔(dān)BL-B01D1在美國(guó)的若干開(kāi)發(fā)費(fèi)用、利潤(rùn)及虧損。這意味著，BL-B01D1后期開(kāi)發(fā)中，百利天恒需要承擔(dān)高額的臨床開(kāi)發(fā)費(fèi)用。同時(shí)，這一模式同時(shí)也讓百利天恒保留了藥物研發(fā)成功后獲取遠(yuǎn)期收益的權(quán)益。

在此之前，國(guó)內(nèi)藥企在授出分中國(guó)以外的全球權(quán)益之后，海外的開(kāi)展臨床與研發(fā)的費(fèi)用將由購(gòu)買(mǎi)方來(lái)承擔(dān)。

除了BL-B01D1這一核心藥物以外，百利天恒還擁有創(chuàng)新生物藥臨床階段項(xiàng)目10個(gè)，其中SI-B001與SI-B003已推進(jìn)至臨床3期。為了保證后期的研發(fā)工作的推進(jìn)，百利天恒已于2024年7月向港交所遞上了IPO申請(qǐng)書(shū)，除了必要的融資需求之外，此舉也被公司視為加強(qiáng)國(guó)際化發(fā)展，拓展國(guó)際市場(chǎng)的重要一步。

顯然，BL-B01D1最終能否成功上市并順利實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地，將是決定百利天恒未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵。但無(wú)論從百時(shí)美施貴寶按時(shí)給付的首付款還是資本市場(chǎng)的表現(xiàn)來(lái)看，努力跨越“仿制藥企”并堅(jiān)持“十年磨一劍”的百利天恒已經(jīng)得到了外界的充分肯定，同時(shí)也為中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)品的未來(lái)發(fā)展指明了方向。

       原文標(biāo)題 : 逼近千億市值，這家四川企業(yè)成為中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最大“黑馬”